肺鳞癌|一文回顾｜晚期肺鳞癌免疫治疗进展( 二 ) 肺鳞癌|免疫|化疗|替雷利珠单

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（3）去化疗或少化疗是否可行；如何解决单纯免疫治疗存在的生存曲线早期交叉的问题：
CheckMate-227[5]是一项开放、随机的III期临床试验，这一临床研究共纳入2000余名未经化疗的EGFR和ALK阴性的晚期或复发性鳞状或非鳞状非小细胞肺癌患者。试验分为Part 1（包括1a和1b）和Part 2两部分。其中Part 1分为3组， A组：纳武利尤联合伊匹木单抗；B组：单纯化疗；C组：纳武利尤单抗单药。结果显示，与化疗相比，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗在PD-LI TPS≥1%的患者中OS获益显著(中位17.1个月vs. 14.9个月， HR=0.79 ， P=0.007) 。
但2020年WCLC上公布的KEYNOTE-598研究结果显示，在PD-L1 TPS≥50%的转移性NSCLC人群，帕博利珠单抗联合伊匹木单抗相比帕博利珠单抗单药治疗不仅不能提高疗效而且毒性更大，所以2021年CSCO指南未将单纯双免疫作为治疗推荐。

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CheckMate-9LA研究[6]是另外一项探讨双免疫治疗可行性问题的多中心、随机III期研究，和CheckMate-227有所不同的是CheckMate-9LA尝试解决单纯免疫治疗生存曲线早期交叉的问题。研究纳入ECOG PS 0-1且EGFR/ALK突变阴性的IV期/复发性NSCLC患者，旨在评估与单独化疗（4周期）相比，纳武利尤单抗（360 mg Q3W）+伊匹木单抗（1 mg/kg Q6W）+2周期化疗的疗效，主要研究终点为OS 。
今年ASCO大会上公布的结果显示，双免疫联合化学治疗组较化疗组显著延长PFS （中位6.7个月vs 5.0个月， HR=0.68）和OS （中位15.6个月vs 10.9个月， HR =0.66），无论PD-L1表达水平和肿瘤组织学类型（鱗癌或非鳞癌）如何，双免疫+2周期化疗组均显示出临床获益。而且双免疫+2周期化疗与单纯化疗的生存曲线早期没有出现交叉（既往KEYNOTE-042、CheckMate-227的生存曲线早期有交叉，既单纯免疫治疗在早期的OS差于化疗）。

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在二线治疗中，基于CheckMate 057、KEYNOTE-010、OAK等研究， 2020年CSCO指南推荐纳武利尤单抗、帕博利珠单抗（限PD-L1 TPS≥1%）、阿替利珠单抗用于晚期肺鳞癌的二线治疗。2021年版本肺癌CSCO指南在二线免疫治疗中新增加了替雷利珠单抗（RATIONALE 303）、信迪利单抗（ORIENT-3）二种国产PD-1抑制剂。
表2 无驱动基因、Ⅳ期鳞癌一线免疫治疗推荐变化
RATIONALE 303研究[7] ，是一项随机、开放性、多中心的全球III期临床试验，旨在评估替雷利珠单抗对比多西他赛用于治疗接受铂类化疗后出现疾病进展的二/三线局部晚期或转移性NSCLC患者的有效性和安全性。805例患者按2：1随机入组至替雷利珠单抗单药治疗组或多西他赛对照组。结果显示，替雷利珠单抗组相比化疗组显著延长OS (中位17.2个月vs. 11.9个月， HR=0.64 ， P

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ORIENT-3[8]是一项信迪利单抗对比多西他赛用于二线治疗晚期肺鳞癌随机、开放、多中心、平行对照Ⅲ期注册临床研究（NCT 03150875）。该研究纳入290例对于根治放化疗无效、期间疾病进展或经过一线含铂化疗的IIIB/IIIC或IV期肺鳞癌患者，随机1：1分配，分别接受静脉注射信迪利单抗200mg或多西他赛75mg/m2治疗，每3周给药1次。主要研究终点是OS ，次要研究终点包括中位PFS、ORR和安全性等。分析结果显示，信迪利单抗对比多西他赛显著延长了OS ，达到主要研究终点，两组的中位OS分别为11.79个月和8.25个月（HR=0.74 ， 95%CI：0.56-0.96 ， P=0.02489）