肺癌|肺癌大盘点：靶向治疗和免疫治疗的这些新变化，你不能错过！( 二 ) 肺癌|免疫|药物|化疗|her3|伏美

针对一、二代TKI耐药的问题，传统的方法是：如果患者伴有T790M突变，则可以使用奥希替尼；如果没有T790M突变，既往基本上是转为化疗，具体再根据肿瘤的进展模式：如果是全面爆发，就选择培美曲塞+铂，或者再加上抗血管生成药物；如果是局部进展，那么原来的一二代TKI可以继续使用，同时再加上局部治疗手段，例如射频消融、粒子植入、局部放疗等。
不过，对于一二代TKI耐药以后没有T790M突变的问题，今年有了新的研究。
第一个研究是将新药JNJ-372（一种EGFR/MET双抗药物）跟拉泽替尼（日本研发的三代EGFR TKI）联合治疗。从试验的结果来看，患者如果在一二代TKI耐药以后没有T790M突变，那么采用联合治疗的客观有效率大约为36%，PFS是在4.9个月。
这个研究也给了我们提示，对于没有T790M突变的患者，未来或许能在三代TKI的基础上再加一些双抗类的药，以此来克服肿瘤旁路的激活。
第二个研究是一款针对HER3靶点的新药。在肺癌当中，许多患者耐药后都会出现HER3的过度表达。所以奥希替尼耐药以后，或许可以使用这一药物进行后线治疗。研究结果显示，客观缓解率达39%，PFS在8.3个月。

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三、驱动基因阳性的患者能不能使用免疫治疗？
现在对于驱动基因阳性的患者，主要是给予相应的TKI治疗，至于能不能使用免疫治疗要遵循相应的循证医学依据。
首先，既往的研究数据不多，而已有的研究中，例如特瑞普利单抗CT18临床研究，ORR和PFS都还不错，这提示着，可能未来对于驱动基因阳性的患者来说，也并不是说绝对不可以做免疫治疗。但目前这个试验最终的数据还没出来，对于驱动基因阳性的患者究竟能不能使用免疫治疗，未来我们还得看三期的临床研究。
另外，四药联合的IMpower150临床研究也值得参考。这个研究大约纳入了15%的患者伴有EGFR基因和ALK基因的突变。在这15%的甲组分析当中，伴有驱动基因阳性的这部分患者，如果使用免疫治疗+化疗+抗血管生成治疗，那么它是能从免疫治疗当中获益的。
所以这一点也提示我们，今后如果我们要让靶向治疗失败的病人使用免疫治疗，那么就需要克服患者对免疫的反应比较低或者超进展等问题，或许在免疫治疗的基础上再加上抗血管生成治疗，有可能会获胜。
同样地，今年的ASCO也报道了相关的新研究。根据既往一/二代TKI耐药且无T790M突变的二线标准治疗为多西他赛，今年开展了一个O药和多西他赛头对头的临床研究，验证单药O药和化疗之间的疗效对比。结果很遗憾，化疗的PFS能达到5.6个月，但O药只有1.7个月，对于这类患者，免疫单药的效果不如化疗。但是从两组的OS（总生存期）来看，数据相差不多，这也可能反映了免疫药物起效比较缓慢，但它对患者生存仍然有很大的帮助。
基于这几个临床研究，未来再经过人群的细分，可能有一部分驱动基因阳性的人群还是能够从免疫联合治疗当中获益。
另外，我们之前也做了一个针对TKI使用失败后的患者的Ⅲ期临床研究，研究分成两组，一组人群为培美曲塞+铂的标准化疗，另一组为免疫治疗+PP方案（培美曲塞+顺铂）。但目前最终数据还没出来，希望最后这个研究能用数据告诉我们答案。
四、肺癌罕见基因突变的患者，能使用免疫治疗吗？
目前，许多罕见突变的患者，很少有靶向药物可及，这部分病人大多是接受化疗或免疫治疗。从治疗的效果来看，较为良好。
例如，一项关于ROS1基因的免疫联合化疗的单臂临床研究中，ORR达到了83%，但入组例数不是很多，化疗只有8例，免疫联合治疗11例。但从数据上来看，ROS1突变的病人使用免疫治疗，可以从中获益。