全球首登国际顶刊JAMA，国产PD-1填补小细胞肺癌一线治疗空白

肺癌是最常见的恶性肿瘤之一，近几十年来，我国肺癌的发病率与死亡率逐年攀升。根据世界癌症报告2020年的数据统计，全球肺癌新发例数约220.7万，我国肺癌发病数和死亡数分别占全球的37.0%和39.8% ，高居肿瘤发病率和死亡率榜首。小细胞肺癌则是肺癌亚型中侵袭性最强的一种，约占肺癌总病例数的15%-20% ，可分为局限期小细胞肺癌（LS-SCLC）和广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC），其中有60%-70%的患者在确诊时就已处于广泛期，有明显的肺外转移病灶，且预后极差，五年生存率极低。
在过去三十多年里， ES-SCLC患者的一线治疗方案主要是含铂类化疗，即依托泊苷联合卡铂或顺铂，即EP方案和EC方案。尽管化疗初始的治疗反应率很高，但大多数患者都会因为耐药而在一年内复发或进展，不得不接受二线治疗。二线治疗的反应率则在10%～20%左右，二线后生存期约为3～7个月。
已有PD-1/L1表现不尽人意
近年来，免疫检查点抑制剂（immunecheckpointinhibitors ， ICIs）的出现为ES-SCLC患者带去新的临床选择。基于IMpower133研究和CASPIAN研究的结果，美国FDA分别在2019年及2020年批准了两项抗PD-L1单抗联合化疗方案，即阿替利珠单抗+依托泊苷/卡铂，和度伐利尤单抗+依托泊苷/顺铂或卡铂。
前者的III期研究结果显示，与化疗相比，阿替利珠单抗+依托泊苷/卡铂治疗延长了2.0个月的中位总生存（mOS）（12.3月vs10.3月， HR=0.70 ， 95%CI0.54～0.91 ， P=0.007）和0.9个月的中位无进展生存期（mPFS）（5.2月vs4.3月， HR=0.77 ， 95%CI0.62～0.96 ， P=0.02）。
后者的III期临床试验结果显示，与化疗相比，度伐利尤单抗+依托泊苷/顺铂或卡铂治疗延长了2.4个月的OS（12.9月vs10.5月， HR=0.75 ， 95%CI0.62～0.91 ， P=0.0032）。
这两款PD-L1抑制剂联合化疗，虽然有效性得到了证实，并已被指南推荐为ES-SCLC一线治疗方案，相较单独使用化疗赢得了2-3个月的总生存优势。但是，在很多其他癌症已经转为“慢性病”的情况下，小细胞肺癌恶性程度高、疾病进展快的特点仍未得到改变，每多1个月的生存优势都能为患者争取到更多的可能，因此，患者的生存获益仍有待进一步的提升。而另外两款PD-1药物——纳武利尤单抗（O药）和帕博利珠单抗（K药）虽然起初获得了FDA的加速批准，但在III期临床研究结果均达不到预期，接连从FDA撤回了小细胞肺癌的适应症，可以说是以失败收场。
异军突起的H药
2022年9月27日，复宏汉霖自主研发的抗PD-1单抗H药汉斯状?（斯鲁利单抗）联合化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的Ⅲ期临床研究，登上国际知名医学杂志JAMA（TheJournaloftheAmericanMedicalAssociation ， IF：157.3）（图1），成为全球首个发表在JAMA主刊上的小细胞肺癌免疫治疗临床研究。

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图1研究成果（图源：[1]）
在现有PD-1在小细胞肺癌这一适应症上相继折戟的背景下， H药在Ⅲ期临床研究ASTRUM-005中的抢眼表现显得弥足珍贵。 H药联合化疗不仅达成了目前ES-SCLC一线治疗中最长、获益最显著的15.4个月OS结果，相较于化疗组延长了4.5个月的生存（15.4月vs10.9月）， 24个月总生存率也达到了43.1%（化疗组7.9%），相比已上市PD-L1产品在20%左右的概率，几乎将两年生存率翻了一倍。风险比（HR）更是历史性地达到了迄今最低的0.63（95%CI0.49～0.82 ， P

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图2H药联合化疗成效显著（图源：JAMANetwork）
H药在次要终点方面的表现同样十分突出，中位PFS延长了1.4个月（5.7个月VS4.3个月），疾病进展或死亡风险降低52% ，且PFS曲线在2个月左右就出现了早期分离并持续。 6个月PFS为48.1%（化疗组19.7%）， 12个月PFS为23.8%（化疗组6.0%）。 80.2%的患者获得了客观缓解，缓解持续时间延长也更显著。