CD：终于找到了！科学家发现阻挡T细胞进入肺癌的两个关键细胞亚型！

*仅供医学专业人士阅读参考
肺癌是全球癌症死亡相关的主要原因，其中非小细胞肺癌（NSCLC）最为普遍[1] 。
目前仅有部分NSCLC患者对免疫检查点抑制剂疗法响应良好[2] ，因此探究肿瘤微环境（TME）中调控抗肿瘤免疫的因素至关重要。
除了肿瘤突变负荷和肿瘤细胞PD-L1表达外， CD8+T细胞的浸润水平也能够预测免疫疗法响应，尤其是浸润到肿瘤实质内的CD8+T细胞[3-6] 。因此，研究肿瘤排斥T细胞的机制，将有助于提高免疫治疗疗效。
近日，由西奈山伊坎医学院的HélèneSalmon带领的研究团队，在著名期刊CancerDiscovery发表重要研究成果[7] 。
他们发现，在NSCLC中有两类癌症相关成纤维细胞（CAFs），它们都能通过生产胶原纤维，沉积在肿瘤实质周围，发挥T细胞排斥作用。
这项研究对CAFs如何调控T细胞排斥提供了见解，同时也为靶向CAFs的免疫治疗增强策略提供了新靶点。

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论文首页截图
在NSCLC的肿瘤与基质的交界处，有一层致密的胶原，它包裹着肿瘤组织，形成一个保护屏障，阻止T细胞与肿瘤细胞相互接触[8] ，然而这些胶原的细胞来源仍然未知。
在次级淋巴器官中，成纤维细胞可以通过分泌趋化因子，作为引导树突状细胞和淋巴细胞迁移和相互作用的支架，在淋巴细胞区室化中发挥重要作用[9-11] 。然而，成纤维细胞在肿瘤基质中如何调控局部抗肿瘤反应，尤其是调控免疫细胞的空间分布仍然未知。
虽然目前有研究报道CAFs能够调控肿瘤免疫及肿瘤进展，但是在肿瘤中靶向CAFs的疗效并不明显[12,13] 。因此，深入理解CAFs的分子特征，以及各种亚群CAFs对于免疫细胞的调控作用，将有助于精准调控特异的CAFs亚群，并发挥最好的抗肿瘤效果。
在这项研究中， HélèneSalmon带领的团队，对15例手术切除的NSCLC样本及配对的12例相邻组织进行单细胞测序，鉴定了4种主要的CAFs亚群（ADH1B+CAF、FAP+CAF、FAP+αSMA+CAF和MYH11+αSMA+CAF）。并对35例NSCLC样本进行多重荧光免疫组化染色，以验证单细胞测序的发现。

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NSCLC中成纤维细胞分型及染色鉴定
通过对单细胞测序及多重荧光免疫组化染色的结果进一步分析，研究团队发现ADH1B+CAF高表达T细胞募集驻留相关基因CCL19、CCL21和VCAM1 ，这一表型与次级淋巴器官中的成纤维网状细胞相似[14] 。
因此研究团队进一步探究了ADH1B+CAF与三级淋巴结构的关系，结果显示， ADH1B+CAF定位于三级淋巴结构的T细胞区。
既往研究报道NSCLC中存在MHC-II高表达的CAF[15] ，而MHC-II一般表达于专职抗原呈递细胞，如树突状细胞、巨噬细胞、B细胞，这提示某些CAFs亚群可能存在抗原呈递功能。
为了探究哪种CAFs亚型与抗原呈递有关，研究团队利用单细胞测序数据分析了各亚型CAFs中MHC-II的表达情况。他们发现高表达CCL19的ADH1B+CAF有最高水平的MHC-II表达。这些结果提示，定位于三级淋巴结构的ADH1B+CAF可能发挥抗原呈递作用。

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ADH1B+CAF定位于三级淋巴结构并高表达MHC-II
为了探究这4种CAFs亚群和NSCLC肿瘤分期的关系，研究团队将单细胞测序结果和患者临床信息联合分析。
他们发现ADH1B+CAF和MYH11+αSMA+CAF主要富集于早期肿瘤中，而FAP+CAF和FAP+αSMA+CAF主要富集于晚期肿瘤中。

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NSCLC早期和晚期肿瘤分别富集了不同亚型CAF