JCI：中国科学家发现肺癌骨转移的新机制！

*仅供医学专业人士阅读参考
骨骼是肺癌最为频繁的转移靶部位。除了较高的死亡率，骨转移还给患者造成身体上的折磨，包括疼痛和骨折，大大降低了患者的生活质量[1-3] 。然而，肺癌骨转移的调控机制仍不明朗。
由于骨骼组织具有不同于其他软体组织的特性，肿瘤向其转移的调控机制也具有一定的特性[4] 。
在肿瘤骨转移的过程中，肿瘤细胞先是通过分泌细胞因子促进破骨细胞成熟。随后，破骨细胞又通过破坏骨骼基质，从骨基质中释放出大量促进肿瘤生长的细胞因子。作为肿瘤细胞骨转移的重要“帮凶” ，破骨细胞与肿瘤细胞之间形成一个相互促进恶性循环（Viciouscycle），在肺癌骨转移中发挥关键作用[5-7] 。
先前的研究普遍认为破骨细胞是通过“破骨”这一功能间接参与肿瘤骨转移，然而，关于破骨细胞能否直接作用于癌细胞目前仍不明朗。因此，进一步阐明破骨细胞与肺癌细胞之间相互作用的机制，从而为肺癌骨转移提供新的治疗靶点，具有重要的临床意义。
近日，中国科学院上海营养与健康研究所胡国宏教授、上海胸科医院姚烽医生以及上海第十人民医院符达研究员团队合作，在JournalofClinicalInvestigation上发表了有关肺癌骨转移发生机制及治疗策略的重要研究成果[8] 。
该研究团队证实，肺癌通过诱导破骨细胞分泌白介素19（IL-19），并作用于肺癌细胞表面的白介素受体20亚基B（IL20RB），进而促进肺癌细胞的增殖和骨转移。此发现为肺癌骨转移的治疗提供了新的思路。

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接下来，我们就一起来来看看这个研究是如何展开的。
首先，研究人员使用单细胞克隆技术，体外筛选得到了一系列具有不同骨转移能力的肺癌细胞系，并将具有高骨转移能力的肺癌细胞注射至小鼠体内形成肿瘤。
通过对高骨转移能力和低骨转移能力的细胞株进行转录组测序技术，研究人员发现IL20RB在高骨转移能力的肺癌细胞株中显著高表达。除此之外，研究人员还在肺癌患者的临床数据库中发现， IL20RB与临床患者肺癌骨转移的发生及较差的预后密切相关。

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IL20RB与临床患者肺癌骨转移的发生及较差的预后相关
随后，研究人员分别构建了IL20RB稳定敲除和过表达的肺癌细胞系，并将这些肺癌细胞注射至小鼠成瘤后发现， IL20RB过表达明显促进了肺癌骨转移，却对肺癌向其他部位的转移没有影响。此外，研究人员还发现， IL20RB过表达显著上调了肺癌细胞的增殖能力。
接下来，研究人员对IL20RB促进肺癌骨转移的机制进行进一步探索。以往的研究发现，肺癌细胞常通过诱导破骨细胞的成熟，从而促进破骨细胞向骨转移[9] 。出人意料的是，研究人员对骨转移病灶中成熟破骨细胞进行检测发现，肺癌中IL20RB并不影响破骨细胞的成熟。

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IL20RB没有影响破骨细胞的成熟
那么， IL20RB是通过何种机制促进肺癌骨转移呢？
研究人员猜测破骨细胞与肺癌可能存在一个相互作用的机制，于是用培养过破骨细胞的条件培养基（Oste-CM）培养肺癌细胞后发现，与对照组相比， IL20RB过表达的肺癌细胞表现出更强的增殖能力。以上结果表明，肺癌细胞表面的IL20RB介导了破骨细胞对肺癌细胞增殖的促进作用。
先前的研究表明， IL-19 ， IL20及IL-24是IL20RB的主要配体[10] 。研究人员发现，只有IL-19在破骨细胞中表达较高。十分有趣的是，对肺癌骨转移的临床样本进行免疫荧光染色发现， IL20RB大量表达于肿瘤细胞上，而IL-19则广泛存在于肿瘤微环境细胞中，提示破骨细胞来源的IL-19可能是促进肺癌细胞生长的关键因子。