抑郁症|百忧解犹未解：抗抑郁新药路在何方？( 二 ) 氯胺酮|医学|礼来公司

(1) 情绪忧郁；
(2) 对几乎所有的日常活动丧失兴趣；
(3) 体重明显下降或增加；
(4) 异常失眠或嗜睡；
(5) 精神运动性阻滞或焦虑不安；
(6) 疲惫和精力不济；
(7) 思维消极和全面否定自我；
(8) 脑功能下降或异常犹豫不决；
(9) 反复产生自杀的念头。

图3. 抑郁症的病理生理学与人体的多个系统有关。 [1

抑郁症虽然是中枢神经系统的情绪病症，但是它的病理生理学也牵涉了人体其他几个生理系统，其中包括免疫系统、参与应激反应的神经内分泌系统(主要是下丘脑—垂体—肾上腺轴)、外周的自主神经系统，以及心血管和代谢系统(图3) 。由于各种抑郁症动物模型的局限性，神经生物学研究至今都未阐明发病过程中这些系统之间相互作用的机理。

巧合与启发：第一代抗抑郁剂
虽说抑郁症对人类健康的危害在古希腊时代就有记载，但直到晚近，现代医学对付精神类疾病的手段仍旧非常有限。第一个具有抗抑郁效果的化合物Iproniazid直到1954年才由几位肺病临床医生意外发现。这种单胺氧化酶(monoamine oxidase ， MAO)抑制剂(MAOI)最初被用来尝试治疗肺结核，临床试验没有看到疗效，却意外发现Iproniazid有提升病人精力的“副作用” 。可惜在抗抑郁临床试验成功和广泛用于抑郁症病人后没多久， Iproniazid 就因为发现具有肝脏毒性而被迫停止使用。值得庆幸的是，按照MAOI思路研制的第二个抗抑郁药物Imipramine很快在1957年取得成功，这是一个具有三环结构的化合物(图4) 。 Imipramine对60%到70%的抑郁症病人有效，至今依然是精神科医生的治疗手段之一。

图4. 三环抗抑郁剂的原型：Imipramine
制药业的传统经验告诉我们，许多靠机缘巧合发现的药物通常因为作用机制比较复杂而有多种毒副作用。服用第一代抗抑郁药的病人在临床上通常伴随心跳急速而不规则、口干舌燥、便秘、体位性低血压、昏昏欲睡等不良副作用。有鉴于此，科学家又不断合成和筛选了各种Iproniazid及Imipramine的类似物，以期减弱这些副作用。
同时，基础医学研究人员也在深入探索这些药物的作用机理。自1950年代后期开始，大量与抑郁症有关的神经化学研究工作可谓硕果累累，先后引领了去甲肾上腺素(Norepinephrine)和多巴胺(Dopamine)两种单胺类神经递质(图5)的新发现，其中的代表科学家阿克塞尔罗德(Julius Axelrod)和冯·奥伊勒(Ulf von Euler)在1970年、卡尔森(Arvid Carlsson)在2000年先后荣获诺贝尔生理学或医学奖。

图5. 三种最重要的单胺类神经递质：5-羟色胺，多巴胺，去甲肾上腺素
正常生理情况下，为了使突触后神经元能够连续不断地感应来自突触前神经元的动作电位，已从突触前神经元释放的神经递质在完成信号传导后，必须及时高效地从突触间隙被清除。由于神经递质通过扩散离开突触间隙的速度较慢，神经系统还有两种快速清除神经递质的机制，要么动用突触间隙中的特异性代谢酶来原位降解(例如MAO就是负责降解单胺类神经递质的氧化酶) ，要么通过突触前神经元或者神经胶质细胞质膜上的特异转运蛋白来回收(图6) 。

图6.突触前神经元和神经胶质细胞从突触间隙回收过量的神经递质。丨来源：Luo L.(2020) Principles of Neurobiology 2nd Edition 。
在抑郁症的病理条件下，与调控情绪有关的神经递质对突触后神经元的信号传导效率很可能偏低，也许没有必要把它们从突触间隙快速清除。沿着这条思路的后续研究果然发现， MAOI和三环抗抑郁剂(tricyclic antidepressants TCA)都能提高单胺类神经递质在突触间隙的有效浓度。 MAOI能抑制负责降解突触间隙单胺类神经递质的MAO酶活性，而TCA则抑制神经系统对去甲肾上腺素和5-羟色胺(5-HT ，别名Serotonin)的回收。这使得科学家们相信，抑郁症的一个主要致病机理是病人大脑中可有效利用的单胺类神经递质浓度明显下降，该理论被称为“抑郁症的单胺假说” 。