抑郁症|百忧解犹未解：抗抑郁新药路在何方？( 三 ) 氯胺酮|医学|礼来公司

艰难出世：第二代抗抑郁剂
抑郁症单胺假说在1970年代初期成功地促进了第二代抗抑郁剂的诞生。当时关于Imipramine和另外两个含叔胺基团(tertiary amine)的TCA药物Amitriptyline及Chlomipramine的实验表明，它们对5-羟色胺回收的抑制程度要比对去甲肾上腺素回收的抑制高一个数量级以上。而含仲胺基团(secondary amine)的TCA药物，如Desipramine Nortriptyline和Desmethylchlomipramine等则有相反的选择性，能更有效地抑制神经系统对去甲肾上腺素的回收。卡尔森实验室因此提出了一个细分TCA药效的假说，他们认为，对5-羟色胺回收的抑制能够提升病人的情绪(图7) ，而对去甲肾上腺素回收的抑制则可提升病人对日常活动的兴趣和动力(图8) 。

【抑郁症|百忧解犹未解：抗抑郁新药路在何方？】图7. 5-羟色胺回收抑制剂的抗抑郁作用机理。来源：Kandel E.R. et al (2021) Principles of Neural Science 6th Edition 。
从1971年开始，美国礼来制药公司(Eli Lilly)的研究人员开始致力于研制比TCA类药物更具特异性的选择性神经递质回收抑制剂(selective reuptake inhibitors SRI) ，通过区分不同的单胺递质系统而增强抗抑郁药物的安全性能和病人对药物的耐受力。他们先合成了一种名为Nisoxetine(LY94939)的仲胺化合物，在体外细胞生化实验中，它能高选择性地抑制去甲肾上腺素的回收。
1972年，他们又对Nisoxetine的两个苯环之一进行了化学修饰，惊奇地发现：在对位引入三氟甲基后，新产生的仲胺化合物Fluoxetine是很强的5-羟色胺选择性回收抑制剂(selective serotonin reuptake inhibitor SSRI)！这说明在TCA中发现的“叔胺规则”并不适用于这类双苯环化合物，而且三氟甲基是关键基团，若换成甲基、甲氧基，或简单的卤素，都会降低抑制5-羟色胺回收的效果。而若把三氟甲基挪到邻位或间位，则除了抑制5-羟色胺回收的有效性下降之外，对去甲肾上腺素回收的抑制效果却有所增高。

图8. 去甲肾上腺素回收抑制剂的抗抑郁作用机理。丨来源：Kandel E.R. et al (2021) Principles of Neural Science 6th Edition 。
随后，动物药理学实验证实了Fluoxetine对5-羟色胺回收的特异性抑制，于是在1974年，礼来公司的研究人员决定先将这些实验结果在文献中发表， Fluoxetine成为首个正式报导的SSRI(图9) 。他们认为， Fluoxetine不仅是一个研究5-羟色胺神经元生理和内分泌过程的有用试剂，而且很可能会成为一种新型的抗抑郁剂。
这一观点引起了学术界一些专家的怀疑和批评，因为当时Fluoxetine在常用的抑郁症动物模型(例如小鼠强迫游泳实验)中并没有表现出类似TCA药物的明显效果。专家们深信，对去甲肾上腺素回收的抑制在治疗抑郁症中更为重要，他们无法想象一种几乎专一的5-羟色胺回收抑制剂能作为临床上的抗抑郁剂。更有观点偏激者认为，增强5-羟色胺的神经信号传递甚至有可能加深病人的抑郁症状。

图9. 礼来公司通过药物化学的逐步优化研制出新药Fluoxetine ，就是如今鼎鼎大名的百忧解。 [5

好在1970年代初期的礼来公司领导层颇具开拓和冒险精神，他们还是批准成立了Fluoxetine的产品开发项目。公司首先要用大鼠和狗做毒理测试，结果很快发现动物用药后表现出如今毒理学界已司空见惯的细胞内磷脂积累(phospholipidosis) 。当年的毒理学家们对磷脂积累可能预示的毒性判断还处于未知状态，于是礼来公司的团队被迫将Fluoxetine项目暂停以商量对策。
九个月后，礼来公司科学家们前往美国FDA的神经药理学部咨询有关专家的意见，了解到许多双亲性正离子分子(cationic amphiphilic molecules)都能导致可逆的磷脂积累。对礼来公司开发项目的一个利好消息是，当时不少已经被批准上市的药物在动物身上都能引起磷脂积累，而用于人体后却没有不良毒副作用。于是Fluoxetine开发项目得以重新启动，并从1976年开始进行关于药物安全性能的一期临床试验，病人对Fluoxetine的耐受剂量范围令人满意。