抑郁症|百忧解犹未解：抗抑郁新药路在何方？( 五 ) 氯胺酮|医学|礼来公司

图10. 正常生理条件下的谷氨酸和GABA递质信号传导[6

谷氨酸递质的受体系统比较复杂，可以分为两大类型：(1)离子型受体(ionotropic receptors) ，主要包括NMDA受体(NMDAR)、AMPA受体(AMPAR)、红藻氨酸受体(kainate receptor)；(2)代谢型受体(metabotropic receptors ， mGluRs) 。
1990年代末，已有研究显示了NMDA受体拮抗剂在动物模型中的抗抑郁效果。而早在1970年就被FDA批准使用的麻醉剂氯胺酮(Ketamine) ，其实就是一个高效的NMDA受体拮抗剂。虽然氯胺酮容易被滥用，留下了毒品“K粉”(Special K)的恶名，耶鲁大学的科学家们依然决定对亚麻醉剂量的氯胺酮在7位抑郁症病人中展开双盲临床试验。出人意料的是，这些患者在静脉注射后几个小时内就明显缓解了负面情绪，而且疗效可以持续好几天(图11) 。六年后，美国国家心理健康研究院的学者们进一步发现，单剂量注射的氯胺酮对难治性抑郁症病人同样有快速而可持续的疗效。

图11.氯胺酮从麻醉剂到抗抑郁剂的历史发展脉络[7

为了把这个容易被当作毒品滥用的麻醉剂研发成可以造福难治性抑郁症病人的新药，强生公司付出了艰巨的努力，先后以鼻喷雾剂型的氯胺酮(S)对映体 (艾氯胺酮， Esketamine)进行了19个一期临床、4个二期临床、和5个三期临床试验。 2019年3月， FDA专家委员会面对3个三期试验成功、2个三期试验失败的结果，考虑到过去三十多年里没有出现新机制的抗抑郁药，最后以14票支持、2票反对、1票弃权的压倒性优势支持艾氯胺酮上市，商品名定为Spravato(图11) 。 FDA规定， Spravato鼻喷雾必须与其它口服抗抑郁药物联用，限于治疗成年的难治性抑郁症病人。另外由于该产品有严重嗜睡、解离性幻觉、容易成瘾等副作用，需要通过特殊配送渠道(Risk Evaluation and Mitigation Strategy ， REMS)才能获得，并伴有相应的黑框警告。

图12.氯胺酮和艾氯胺酮抗抑郁作用的粗略分子机制。丨来源：https://www.fda.gov/media/121379/download
艾氯胺酮比较粗略的分子机制是：通过拮抗谷氨酸的NMDA受体，促进谷氨酸的释放，激活突触后神经元的AMPA受体。 AMPA受体激活可以增强神经营养因子的信号传导，进而产生快速且可以持续的抗抑郁疗效(图12) 。但这些初步认识离我们透彻理解氯胺酮的作用机理尚有距离。近年来很多科研团队都在深入探究，以求找到能消除艾氯胺酮不良性质的新药。目前至少有五种不同的假说，学术界在短期内很难达成全面共识。总之，与人类大脑健康休戚相关的抗抑郁药研发依然任重而道远。
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出品：科普中国-星空计划