抑郁症|百忧解犹未解：抗抑郁新药路在何方？( 四 ) 氯胺酮|医学|礼来公司

但是，有关Fluoxetine对抑郁症疗效的二期临床试验却遇到了很大的麻烦。当时Fluoxetine并非礼来公司的重点项目，因此志愿病人数量不够，而且公司在精神疾病类药物开发领域缺乏一位有丰富临床经验的领导者。结果Fluoxetine用于一个小规模抑郁症病人群体时没有明显疗效。礼来科学家们在深感挫败之余，仔细征询了一些专家的意见，发现这批病人中有不少对第一代抗抑郁剂也没有反应。于是，礼来团队决定不言放弃，在接下来的两年多时间里换一批病人重新进行代价昂贵的二期临床试验。这也是整个Fluoxetine项目的最后一次机会，成败在此一试。 “苦心人，天不负” ，这一次试验取得了满意的临床效果，从而印证了临床测试前用统计学引导合理实验设计的重要性。礼来团队很快乘胜追击，大规模检验疗效的三期临床试验再传捷报。另外他们发现， Fluoxetine和TCA类药物相比，临床副作用大为降低，病人的口干、眼晕、便秘、和昏睡等不良副反应程度较轻。 1983年， 100多卷、每卷厚达两英寸的临床试验数据终于从礼来公司在美国印第安那州的总部运往首都华盛顿的FDA新药审批部，这已是Fluoxetine首例人体试验之后的第七年，开发一个新药的艰巨性由此可见一斑。
四年之后的圣诞节长假，也就是1987年12月29日，礼来团队成员终于在电视新闻里得知了Fluoxetine被FDA批准的好消息。经过了十几年的艰苦奋战，大家在激动之余也有一种被“平反昭雪”的感觉。在很长时间里，礼来公司的这个项目不被人看好，甚至被某些业内人士耻笑。 1988年1月， Fluoxetine以“百忧解”(Prozac)为商品名在美国上市，市场占有率很快后来居上，压倒TCA类抗抑郁剂。 1992年，百忧解仅在美国市场的销售额就突破了十亿美元大关。
作为第一个上市的SSRI类抗抑郁剂，百忧解所取得的巨大成功吸引了其它制药公司沿着类似的思路争相效法，辉瑞公司的左洛复(Zoloft)在1992年成为第二个上市的SSRI 。很快各类新型SSRI不断涌现，成为至今仍然主导市场的第二代抗抑郁剂。 1999年， SSRI类药物的“首席代表”百忧解荣膺美国《财富》杂志“世纪产品” 。第二代抗抑郁剂所取得的成功是以TCA类为代表的第一代药物所无法比拟的。

漫漫征程：研发第三代抗抑郁剂的新方向
随着第二代抗抑郁剂越来越广泛的使用，其局限性和新问题也开始引起临床医生的广泛重视。大约20%到30%的抑郁症患者在经过至少两次不同的抗抑郁药治疗后仍然没有疗效，他们被归类为难治性抑郁症(treatment-resistant depression TRD) ，比一般患者的住院率和自杀风险都要高出许多。还有一些病人在SSRI药物取得疗效后会复发。另外，以百忧解为代表的SSRI类抗抑郁药还有一个未解之谜：虽然病人在服药几小时内血液中的5-羟色胺浓度就显著上升，但却需要连续服药几周甚至几个月后才见抑郁症状的缓解。疗效的延迟暗示着SSRI的抗抑郁机理十分复杂，并非仅靠提升突触间隙的5-羟色胺浓度。
从1990年代开始，抑郁症单胺假说的局限性逐渐浮出水面。一些科学家开始推论：抑郁症的病理可能还涉及大脑皮层和边缘系统的内在神经回路，而这些回路中的神经元主要释放谷氨酸(glutamate ，常用简写是Glu)和γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid GABA)这两种神经递质。谷氨酸是大脑中浓度最高的兴奋性神经递质，对信息处理、学习记忆以及神经可塑性都至关重要。突触前神经元通过囊泡释放谷氨酸的过程可以经由激发抑制性递质GABA的受体(GABAR)来进行负调控(图10) 。