中国作者｜首次提出mCAs可作为一类新型基因组标志物预测肺癌的发病风险

嵌合常染色体变异与多基因遗传风险评分的交互作用与肺癌发病风险的关联研究：一项基于基因分型芯片技术的病例对照和前瞻性队列研究
背景
嵌合染色体变异（Mosaicchromosomalalterations,mCAs）是一类在造血干细胞分化过程中由于DNA复制错误未得到正确修复而产生的基因组改变，自胚胎发育时起随着生物年龄的增长在体内不断积累，是内外环境暴露因素在基因组上留下的印记。近年来，已有多项研究证实mCAs与实体肿瘤、心血管疾病及多种慢性病发病风险相关，然而目前尚没有研究探讨mCAs与肺癌发病风险的关联。因此，描绘mCAs的特征谱，明确其与肺癌发生风险的关联，揭示其与遗传因素的交互作用，有助于探索肺癌进展过程中“基因组失稳”和相关生物学机制，进一步优化肺癌的二级预防。
方法
本研究的研究对象分别来自中国汉族人群的南京肺癌队列（NanjingLungCancerCohort,NJLCC）和欧洲人群的英国生物样本库（UKBiobank,UKB）。 NJLCC研究共纳入10,248例新发肺癌病例和9,298例健康对照，并采用IlluminaGlobalScreeningArray芯片进行基因分型。 UKB研究共纳入450,821例个体，包括2088例新发肺癌病例，采用Illumina自制芯片进行基因分型。经过标准化的变异质控后，使用MoChA流程对基因分型芯片进行常染色体mCAs检测。在NJLCC和UKB研究中，分别采用Logistic回归和Cox比例风险模型评估mCAs及其不同亚型与肺癌发病风险的关联，并调整年龄、年龄的平方、性别、吸烟包年、前十个主成分以及样本的地区来源。此外，分别在NJLCC和UKB研究中构建中国人群（PRS-19）和欧洲人群（PRS-20）特异的肺癌PRS ，并评价mCAs与PRS间的交互作用。
结果
研究发现， 747例NJLCC样本携带956个常染色体mCAs ， 16,096例UKB样本携带18,339个常染色体mCAs ，中国汉族人群和欧洲人群mCAs的携带率分别为3.82%和3.57% 。与肺癌的关联分析结果显示，与不携带mCAs的人群相比，中国人群和欧洲人群中携带mCAs的个体发生肺癌的风险分别增加19%和24% 。

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进一步的亚型分析结果发现， mCAs与肺癌的关联效应主要来自嵌合拷贝丢失变异：携带嵌合拷贝丢失变异的个体发生肺癌的风险显著高于不携带的个体（NJLCC:OR=1.81,95%CI=1.43-2.28,P=6.69×10-7;UKB:HR=1.40,95%CI=1.00-1.95,P=0.048）。此外，我们根据mCAs的细胞携带比例将其划分为存在克隆扩增的mCAs（细胞比例≥10%）和不存在克隆扩增的mCAs（细胞比例

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结果显示，不论是中国人群还是欧洲人群，嵌合拷贝丢失变异和PRS之间均存在显著的相乘交互作用（PNJLCC=0.030,PUKB=0.043），且两者对肺癌发病风险的联合效应呈剂量-反应关系：与遗传风险低且不携带嵌合拷贝丢失变异的人群相比，遗传风险高且携带嵌合拷贝丢失变异的人群发生肺癌的风险最高（NJLCC:OR=6.05,95%CI=3.61-10.15,P=9.10×10-12;UKB:HR=3.75,95%CI=1.86-7.55;P=2.17×10-4）。

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此外，嵌合拷贝丢失变异与PRS存在正向相加交互作用：在NJLCC研究中，由高遗传风险和嵌合拷贝丢失变异间相加交互作用引起的超额相对危险度（RelativeExcessRiskofInteraction,RERI）为3.67（95%CI=0.49-6.85），交互作用归因比（AttributableProportion,AP）约占61%；在UKB研究中，由高遗传风险和嵌合拷贝丢失变异间相加交互作用引起的RERI为2.15（95%CI=0.12-4.19），交互作用归因比约占67% 。