他山之石可以攻玉：谈谈用别人的临床数据设计自己的基础研究课题

撰写：花博来源：小张聊科研平台的“课题指南针”公众号，微信公众号搜索“课题指南针”即可关注/扫描关注见文末
#国自然##科研热点##课题思路#
近几年随着免疫检查点抗体药物的面市，许多新辅助免疫治疗方案应运而生，包括化疗联合免疫检查点抗体、放疗联合免疫检查点抗体用于肺癌、食管鳞癌手术前的新辅助疗法，都取得了不错的进展和疗效。
最近中南大学湘雅医院祖雄兵团队联合15家医院，总计纳入253名晚期肌层浸润性膀胱癌患者，展开了为期5年的多中心真实世界队列研究，比较了单独新辅助化疗、单独新辅助免疫治疗以及新辅助化疗联合免疫治疗方案的响应情况，发现与单独新辅助免疫治疗或化疗相比，新辅助联合治疗的响应率更高。并且在接受新辅助联合治疗后进行最大程度经尿道膀胱肿瘤切除术，部分患者术后病理完全缓解，证明新辅助联合治疗可以使晚期肌层浸润性膀胱癌患者安全接受膀胱保留治疗。此外，该研究还提出了新辅助化疗联合免疫治疗的疗效预测模型，通过普通转录组和单细胞测序技术开发了疗效相关的生物标志物。该研究于近期发表于《CellReportsMedicine》（2022年IF=16.988）。

文章图片
DOI:https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2022.100785
01
临床问题的提出
无论是大大小小的研究课题还是国自然申请，临床研究还是基础研究，都少不了一个重要的临床问题作为导向。而对于临床的真实世界研究来说，更需要对于临床问题有着严谨而科学的判断。因此，我们先来看一看本文的作者是如何提出临床问题的。
首先作者查阅了与肌层浸润性膀胱癌（MIBC）新辅助治疗相关的文献，发现真实世界队列研究中尚无直接比较新辅助化疗、新辅助免疫治疗和新辅助化疗联合免疫治疗安全性和疗效的研究。
其次，对于新辅助联合治疗在未切除/转移性MIBC患者中的疗效仅有多中心随机临床研究，且结论不一致，因此更有必要开展针对化疗联合免疫新辅助治疗的真实世界研究。而相关的生物标志物也未见报道。
最后，对免疫治疗药物进行评估和选择，从安全性、有效性、价格、在中国人群中的研究价值等多方面考虑，选定PD-1抗体替雷利珠单抗作为免疫治疗药物，雷西他滨加顺铂作为化疗方案进行试验。
因此，经过以上的背景调查和综合评估，作者选择“晚期肌层浸润性膀胱癌新辅助联合治疗安全性、疗效和生物标志物”作为临床问题，并以解答以上问题为目的开展真实世界队列研究。

文章图片
图1文章封面图
02
如何从临床论文数据结果中获得基础研究课题思路
样本量大且高质量的临床研究数据非常难得，因此在自身条件有限的情况下，合理利用别人已经发表的数据就成为了最经济的选择。尤其是在这项真实世界研究中，作者不仅进行了疗效分析，还分别做了联合治疗下响应和非响应患者肿瘤样本的普通转录组以及新辅助免疫治疗响应和非响应患者的单细胞转录组测序，非常适合拿来参考。
首先来看看普通转录组的分析结果（见下图2）。在化疗联合免疫治疗的普通转录组分析中，通过GO和KEGG分别富集到了细胞外基质相关通路（A）和经典如MAPK、TNF、IL-17信号通路（B），此外，细胞因子/受体间互作通路也在治疗抵抗组显著上调（C）[虽然样本间有一些不一致] 。有趣的是，新辅助化疗响应的相关标签在联合治疗响应组也是显著富集的（E）。