免疫检查点及阻断策略( 二 )

适应性免疫细胞上的免疫检查点

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▲适应性免疫细胞上的免疫检查点，来源：参考资料2
PD-1
PD-1(程序性死亡受体1,PD-1)是一种已经被广泛应用于临床治疗领域的免疫检查点。它主要表达于活化的CD4+和CD8+T细胞上。在未刺激全血中分别约占33%和31% 。此外，它可以在B细胞、NKT细胞、树突状细胞和单核细胞中表达。但人类NK细胞是否表达PD-1还存在一定争议。到目前为止， FDA已经批准了三种PD-1抑制剂:Nivolumab,Pembrolizumab和Cemiplimab ，以及三种PD-L1抑制剂:Atezolizumab,Avelumab,Durvalumab 。
CTLA-4
CTLA-4（即细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4 ，又称CD152），是T细胞（胸腺依赖性淋巴细胞）上的一种跨膜受体，作为免疫检查点起作用并下调免疫应答。 CTLA-4通过与抗原细胞表面的受体结合，从而起到开关作用，终止免疫反应。而CTLA-4抑制剂通过抑制CTLA-4分子，则能使T细胞大量增殖、攻击肿瘤细胞。 Ipilimumab是迄今为止FDA批准的唯一的CTLA-4抑制剂。
LAG-3
LAG-3(淋巴细胞激活基因-3 ，又名CD223)是一种免疫检查点受体蛋白，主要表达在活化的T细胞、NK细胞、B细胞和浆细胞树突细胞。
TIGIT
TIGIT（TcellIgandITIMdomain,也称为WUCAM ， Vstm3 ， VSIG9）是脊髓灰质炎病毒受体（PVR）/Nectin家族的成员。 TIGIT在CD4+T细胞、CD8+T细胞、NK细胞和Treg细胞中表达，通过多种机制抑制固有免疫和适应性免疫。
TIGIT能够抑制CD155介导的CD226激活。参与TCR信号通路激活和T细胞和NK细胞肿瘤识别。在健康个体中，未受刺激的全血样本中约13%的CD4+T和24%的CD8+T细胞表达TIGIT 。 TIGIT会在受损的CD8+T细胞上调，双阻断TIGIT和PD-1可以部分恢复CD8+T细胞的能力。另外TIGIT在NK细胞上的表达有较大的个体间差异，在20%-90%之间，平均为62.57% ，其中在CD56dimNK细胞上的表达高于CD56brightNK细胞。
BTLA
BTLA（CD272）是一种重要的共抑制受体， BTLA属于CD28家族，与PD-1和CTLA-4具有结构相似性。它具有细胞外免疫球蛋白结构域、免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIM）以及免疫受体基于酪氨酸的开关基序（ITSM）。 BTLA信号转导包括ITIMs的磷酸化和含有SH2结构域的磷酸酶1（SHP-1）/SHP-2结合，从而抑制T细胞增殖和细胞因子的产生。
Siglec-7
唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素（Siglecs）是一种免疫调节性唾液酸结合受体，属于I型凝集素家族。 siglec7在NK细胞、单核细胞、巨噬细胞和中性粒细胞中表达。与经典NK细胞抑制受体NKG2A/CD94和KIRs类似,抑制性siglec在其胞内段C端也含有一个或多个ITIM和ITIM样基序。连接后， ITIM被Sr家族激酶磷酸化，招募并激活Src同源(SH2)结构域的蛋白质，主要是酪氨酸磷酸酶SHP1和SHP2或细胞因子信号转导蛋白的抑制因子(SOCS3) 。
免疫检查点阻断的影响因素
过去十年，免疫检查点阻断（ICB）在治疗癌症方面取得了很大进展。然而， ICB治疗仅对一部分患者有效。因此，研究影响ICB反应和毒性的宿主内在和外在因素十分重要。
宿主内在因素
1、肿瘤和肿瘤微环境：包括CD4+T细胞， CD8+T细胞， Treg细胞，骨髓来源的抑制性细胞（MDSCs），中性粒细胞，肿瘤相关纤维母细胞（CAFs），组织特异性基质，代谢和信号途径， TMB和表观遗传缺陷，肿瘤微生物，肿瘤内皮组织，新抗原和胞外囊泡（EVs）等。
2、宿主基因组学和表观基因组学：包括CTLA-4多态性， HLA杂合性等。
3、系统性免疫：包括免疫抑制性表型，抗原刺激，外周免疫细胞等。