免疫检查点及阻断策略

作者：癌图腾
近年来免疫肿瘤学研究方面的突破性进展带来了肿瘤攻击形式上的重大变革。免疫肿瘤学的进展使以往实践表明手术、放疗、化疗和靶向治疗疗效欠佳的肿瘤发生持久性的消退。目前，免疫肿瘤学研究中最热门的两个领域当属免疫检查点抑制剂和嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法。这两种模型大相径庭，各有独特的优势。
免疫检查点是一类免疫抑制性的分子，可以调节免疫反应，从而避免正常组织的损伤和破坏，在肿瘤的发生、发展过程中，免疫检查点成为免疫耐受的主要原因之一。免疫检查点疗法就是通过共抑制或共刺激信号等一系列途径以调节T细胞活性来杀伤肿瘤细胞的治疗方法。目前，人们仅对一小部分免疫检查点进行了鉴定和开发，以期用于治疗。
免疫检查点作为一些关键的细胞通路，可维持正常的免疫反应，当免疫系统激活时可保护组织免于损伤。肿瘤细胞可下调免疫检查点，以此作为免疫抵抗的一种机制。了解自然杀伤(NK)细胞和T细胞中的免疫检查点是当前研究的主要焦点，因为上述细胞可同时调控肿瘤周围的适应性免疫和固有免疫反应(如下图) 。

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▲抑制免疫肿瘤学疗法利用机体正常的免疫反应使肿瘤消退
近年来，免疫检查点抑制剂方面取得了巨大的进步，这些抑制剂可引导和调控T淋巴细胞的增殖和功能，干扰某些信号通路，激活或抑制细胞事件，从而直接或间接调节免疫细胞的活性。
常见的免疫检查点
天然免疫细胞上的免疫检查点

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▲天然免疫细胞上的免疫检查点，来源：参考资料2
SIRPα
SIRP的中文全称是信号调节蛋白(Signalregulatoryproteins,又称CD172a,PTPNS1,MFR,p84,BIT,SHPS-1) ， SIRPα是SIRP家族中的一个典型抑制性免疫受体，其与配体CD47结合从而阻止巨噬细胞吞噬健康细胞，癌细胞也可以借此逃过免疫系统监视。 SIRPα在人体内并非广泛表达，主要表达于髓系细胞表面（单核细胞、巨噬细胞、粒细胞以及髓系DC细胞等），也在神经系统的神经元细胞中表达。
VISTA
VISTA(T细胞活化的V结构域Ig抑制因子，又称VSIR、Gi24、Dies-1、PD-1H、B7-H5、C10或者f54、SISP1和DD1α),于2011年首次被描述为Ig超家族中具有抑制T细胞活化作用的新成员。 VISTA是免疫稳态和抗肿瘤免疫的重要调节剂。在免疫细胞中， VISTA主要由髓系细胞(中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞)表达， NaiveT细胞和CD4+T细胞低表达VISTA ， CD8+T细胞、Foxp3+Treg和CD56dimNK细胞上VISTA表达量更低，而CD56brightNK细胞和B细胞大多表达VISTA阴性。
TIM-3
TIM-3（又称HAVCR2）属于TIM基因家族。 TIM-3是一种Ⅰ型膜蛋白，由281个氨基酸组成。它由一个胞外区、一个单跨膜结构域和一个C-末端细胞质尾部组成。 TIM-3作为一种负调控的免疫检查点，存在于不同类型的免疫细胞中，包括T细胞、NK细胞、单核细胞、巨噬细胞和DCs 。
TIM-3可以和不同配体结合来调节抗肿瘤免疫，比如Galectin-9与TIM-3的糖链结合，通过诱导凋亡来调节TH1细胞免疫；HMGB1和TIM-3的相互作用，可以损害了Toll样受体和胞浆感受器介导的对核酸的先天免疫反应，从而阻碍了DNA疫苗和细胞毒化疗的效果。
LILRB
抑制性白细胞免疫球蛋白样受体（TheleukocyteIg-likereceptorsubfamilyBILRB）是一类一次跨膜的糖蛋白，该类蛋白的胞外区有免疫球蛋白类似（Ig-like）的结构域，胞内区域有ITIM基序（Immunoreceptortyrosine-basedinhibitorymotif基于酪氨酸的免疫受体抑制性基序）。该家族成员有LILRB1 ， LILRB2 ， LILRB3 ， LILRB4 ， LILRB5 。