免疫检查点及阻断策略( 三 )

4、系统性因素：包括儿茶酚胺，性激素，其他激素，年龄，性别，肥胖等。
5、微生物组：包括肠道微生物，口腔微生物，循环微生物等。
宿主外在因素
1、环境暴露：包括食物和水质污染，化学和工业暴露，居住环境暴露，空气污染， UV辐射，宠物等。
2、社会心理因素：包括种族不平等，抑郁/焦虑，心理和精神压力，社会经济不平等，性别歧视等。
3、生活方式：包括吸烟，吸毒，药物治疗，外科手术，体育活动，酒精摄入量，饮食和膳食补充等。
4、微生物因素：包括病毒，病原微生物，居住环境微生物污染，环境非致病性微生物等。
需要特别说明的是，对宿主内在和外在因素了解的不断增加，证实了其相互作用的高度复杂性。在ICB应答过程中，这些因素对个体和整体具有何种意义，我们仍然知之甚少。多项研究已经开发了框架和数学模型，以更全面的了解肿瘤免疫以及ICB应答，为治疗决策提供帮助。
肿瘤和抗肿瘤免疫的共同进化
在抗肿瘤免疫治疗的背景下，肿瘤和免疫微环境的共同进化具有重要的临床意义。随着时间的推移，了解这些共同进化，有助于明确ICB耐药机制。
肿瘤进化：由正常组织、癌前病变，逐渐向侵袭性肿瘤、晚期及转移性肿瘤进化。接受ICB治疗后，可从应答向耐药进化。肿瘤内在因素：由低突变负荷、低频病原微生物组，逐渐向突变负荷升高、多克隆性、信号和代谢通路激活、PD-L1表达、胞外囊泡释放、促肿瘤免疫细胞聚集、低氧状态、肿瘤基质激活、高频病原微生物进化。
肿瘤外在因素：由不存在系统免疫缺陷、低系统性炎症、致癌物质无或低水平暴露、高纤维饮食、肠道微生物生态平衡，逐渐向免疫抑制状态、系统性炎症、致癌物质高水平暴露、低纤维饮食、肠道微生物失衡进化。
ICB的潜在毒性机制
人体免疫系统具有一套复杂的平衡系统，对病原体（或肿瘤）提供有效应答的同时，保持自身非肿瘤组织和共生物的耐受性。 ICB会破坏这种稳态平衡，导致自我耐受性的丧失以及错误的、非肿瘤导向的免疫反应，从而引起irAEs（免疫相关性毒副反应）。目前我们对于irAEs的发生、发展机制尚未完全了解。目前公认的有六种机制，分别是：
1、自我耐受性的丧失，表现为自体反应性T细胞和B细胞的激活；
2、分子模拟学说，即自体组织肽模拟；
3、抗原表位扩展，即肿瘤细胞死亡后释放了额外的抗原（可能是自身抗原）， T细胞和B细胞被激活，从而攻击正常组织；
4、局部或系统性炎性细胞因子的改变；
5、直接的细胞毒性作用，这也是垂体功能障碍的可能机制；
6、亚临床炎症，先前存在的感染或自身免疫性疾病的炎症会被放大。
小结
肿瘤免疫治疗的诞生，能使部分原本治疗选择有限的患者获得长期生存。可惜的是，能获益的患者数量仍然有限。充分了解宿主内在和外在因素在ICB治疗中所发挥的作用，能有助于解决ICB治疗的局限性，从而改善疗效，给患者带来真实获益。
参考文献：
1.MoradG,HelminkBA,SharmaP,WargoJA.Hallmarksofresponse,resistance,andtoxicitytoimmunecheckpointblockade.Cell.2021Oct14;184(21):5309-5337.doi:10.1016/j.cell.2021.09.020.Epub2021Oct7.Erratumin:Cell.2022Feb3;185(3):576.PMID:34624224;PMCID:PMC8767569.
2.BenjaminShibru1?,DetectionofImmuneCheckpointReceptors–ACurrentChallengeinClinicalFlowCytometryFront.Immunol.,01July2021|https://doi.org/10.3389/fimmu.2021.694055