肿瘤|《自然》子刊：完胜TMB的免疫治疗标志物出现了，AI真的太强了！队列|太强|标志物|研究|患者

自从免疫治疗开始成为癌症治疗的大热门，一个问题就一直摆在我们面前。
免疫治疗虽然效果优越，但实际临床应用中能够从免疫治疗获益的患者比例仍然不高，那么到底如何辨别出这些患者呢？
预测免疫治疗预后的生物标志物并不少，最开始我们依赖PD-L1水平，随后获得FDA批准的还有肿瘤突变负荷（TMB）， MSI-H等潜在的生物标志物更是有超多的研究在进行。但是要知道的是，没有任何一个生物标志物能够单独起到决定性的作用，因而也无法最大化地实现筛选患者的目的。
今天，《自然·生物技术》杂志发表了一项来自MSKCC Timothy Chan团队的新研究[1] ，科学家们开发了综合分析多个生物因素的机器学习模型，可以高灵敏性和特异性预测免疫治疗疗效，并且在不同癌症类型中预测了患者的总生存期和无进展生存期，预测能力甚至远胜TMB 。
之前就是 Timothy Chan的团队第一次在多癌种验证了TMB的预测价值，这次又拿出了更厉害的AI ，大牛就是大牛啊！

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在这次研究中，科学家们决定全面整合与免疫治疗疗效相关的多种生物学特征。数据来自MSKCC的1479名患者，横跨了16种癌症类型，其中37%的患者患上的是非小细胞肺癌（NSCLC）， 13%为黑色素瘤，剩下的50%为其他类型，包括肾细胞癌、膀胱癌、头颈癌和结直肠癌等。
这些患者全部经历过PD-1抑制剂/PD-L1抑制剂/CTLA-4抑制剂单药或联合治疗，其中409名患者得以从免疫治疗获益， 1070名患者对免疫治疗无响应。所有患者分为两个队列， 80%为训练队列， 20%为验证队列。

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分类标准依据RECIST v1.1 ，完全缓解（CR）和部分缓解（PR）的患者归类为响应组（R），疾病稳定（SD）和疾病进展（PD）的患者归类为不响应组（NR）。分析中使用到的测序数据则全部由MSK-IMPACT测得。
最终研究者们建立了两个模型，分别命名为RF11和RF16——自然是一个参考了11种生物学特征，一个参考了16种生物学特征。后者包括 TMB、拷贝数改变分数（FCNA）、HLA-1进化差异（HED）、HLA-1杂合性状态丢失（LOH）、微卫星不稳定状态（MSI）、BMI、性别、血中性粒细胞/淋巴细胞比率（NLR）、肿瘤分期、免疫治疗药物、年龄、肿瘤类型、免疫治疗前化疗以及白蛋白、血小板和血红蛋白（HGB）等血液指标。
首先，我们一下就能从结论中看出，TMB对免疫治疗效果预测的影响是最大的，其次是化疗史。令人意外的是， MSI的影响看似并不大，研究者认为这很有可能是因为MSI和TMB的相关性非常强。
废话不多说直接上结论。在训练队列中， RF16表现出了非常好的敏感性，无论泛癌种还是单独的非小、黑色素瘤及其他癌种， AUC均超过0.8 ，可以说是远远超过基本在0.6上下的TMB 。在验证队列中， RF16同样保持了良好的敏感性。
训练队列
验证队列
而且， RF16预测的准确性也相当不错。

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研究者还测试了RF16预测患者总生存期（OS）的能力。分析结果显示，RF16的一致性指数（C-index）比RF11和TMB都更高，在泛癌种中为0.71 ， RF11为0.66 ，而TMB只有0.54 。被RF16预测为响应免疫治疗也与更长的OS显著相关（HR 0.31）。