免疫|《科学》子刊：全球首个γδ T细胞抗体药物临床数据发布，新的免疫疗法即将诞生！作用|细胞|药物|pAgs|临床|研究

提起肿瘤免疫治疗，名气最响的莫过于免疫检查点抑制剂（ICB）治疗了，目前抗PD-1/PD-L1/CTLA-4抗体的各类免疫治疗层出不穷，本质上来说，它们都是希望能够激活肿瘤组织中处于“耗竭”状态的CD8+T细胞，从而提高免疫细胞对肿瘤的杀伤效应。
然而，现实总是骨感的，目前ICB免疫治疗在很多肿瘤中的效果仍差强人意，这也促使科学家们不断寻找其他免疫细胞相关的治疗靶点。
其中，γδT细胞是一类特殊的免疫细胞，在固有免疫和适应性免疫中均发挥一定的功能，同时在肿瘤发生发展中也起着重要的免疫监视作用[1] 。而 Vγ9Vδ2T细胞是人类及其他灵长类动物外周血中γδT细胞的主要亚型[2] ，基于此， Vγ9Vδ2T细胞在抗肿瘤免疫过程中的作用也逐渐引起科学家们的关注。
近日，来自法国Imcheck研究所的Aude De Gassart教授团队，在《科学转化医学》上发表了最新研究成果，他们研发了一种新型的人源化抗嗜乳脂蛋白3A（BTN3A）单克隆抗体ICT01 ，该抗体可特异性地激活Vγ9Vδ2T细胞，进而对多种肿瘤细胞产生杀伤作用。此外，研究也公布了关于ICT01的首个1/2a期临床研究的初步数据，揭示ICT01在进展期肿瘤中患者治疗中的潜在临床价值[3] 。

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论文首页截图
以往研究已经证实了γδT细胞在肿瘤免疫中的重要地位，有大规模临床研究显示 γδ肿瘤浸润淋巴细胞（γδ TILs）是改善肿瘤总生存期（OS）及预后最重要的淋巴细胞亚群，甚至超过了CD8+ T细胞[4] 。而科学家们对针对Vγ9Vδ2T细胞的肿瘤免疫疗法也进行了不断探索，但目前的一些研究成果在临床治疗中的效果仍不理想。基于此，研究者们针对Vγ9Vδ2T细胞的免疫治疗开展了进一步研究。
在细菌或病毒刺激细胞及细胞恶变过程中，细胞内磷酸化抗原（pAgs）会逐渐累积，而pAgs可通过与BTN3A相结合而激活Vγ9Vδ2T细胞，发挥免疫杀伤作用[5] 。 BTN3A属于B7家族中的一类质膜受体，目前在灵长类动物中发现共表达3种同型异构体（BTN3A1、BTN3A2 和 BTN3A3），而在啮齿类动物中不表达。

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图1：ICT01可特异性结合BTN3A的3 种同型异构体
随后，研究者以ICT01干预Daudi细胞后，发现 ICT01可诱导Vγ9Vδ2T细胞脱颗粒，且该过程呈浓度依赖性（EC50为0.1μg/ml）（图2A），而BTN3A的游离受体百分比与Vγ9Vδ2T细胞脱颗粒的比例也呈明显相关（图2B-C），提示 ICT01通过结合BTN3A受体而激活Vγ9Vδ2T细胞的功能。此外，研究者们通过基因敲除及转染等技术，证实ICT01通过结合BTN3A/BTN2A而激活Vγ9Vδ2T细胞，且不依赖于pAgs的B30.2结构域。
【免疫|《科学》子刊：全球首个γδ T细胞抗体药物临床数据发布，新的免疫疗法即将诞生！】接下来，研究者们从健康受试者的血液中提取外周血单个核细胞（PBMCs），再予以ICT01干预，检测其对免疫细胞、细胞因子及驱化分子的影响。结果发现 ICT01可浓度依赖性地上调CD69+Vγ9Vδ2T细胞占比（图2D），而对CD4+及CD8+ αβT细胞、 NK细胞、单核细胞均无影响。此外， ICT01干预48小时后，PBMCs上清中的IFNγ及TNFα均明显升高（P<0.001），此外IL-8、IL-1β、MCP-1也有所升高（P<0.05）（图2E）。以上表明 ICT01可特异性激活Vγ9Vδ2T细胞，并促进促炎细胞因子的产生。

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