潘利强|专访｜肿瘤免疫疗法如何发挥更优？国内青年科学家开发新策略( 二 ) 专访|汪超|细胞|药物|研究|抗体

借鉴抗体偶联药物（ADC）的思路，潘利强把TRAIL连上毒性小分子起到双重打击的作用。 “因为TRAIL可以在细胞外发挥作用，所带毒素可以被吞到细胞里发挥另一个机制的抗肿瘤作用，这两种不同机制可以起到较好的协同抗肿瘤作用。 ”ADC药物结合了抗体的靶向性和化疗药物的杀伤性于一身，被称为对抗肿瘤的“生物导弹” 。

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浙江大学药学院“百人计划”研究员潘利强。受访者供图
潘利强在哈佛大学博士后期间的主要工作则是对DR5跨膜区（TMD）进行了系统的结构和生物学功能研究。 “TRAIL作为配体和抗肿瘤药物，为什么可以这么快地杀伤肿瘤细胞？”这是当时需要解答的问题， “我们在实验室水平观察TRAIL ，两个小时内可以观察到细胞有非常明显的形态变化，所以当时就在想是，什么样的机制会促使整个信号放大得那么快？”
最终，其和合作者的研究首次揭示， DR5在激活后其跨膜区高度聚集，并直接激活下游的细胞凋亡通路。此外，研究还提出DR5的胞外区在DR5激活前起到自我抑制作用，阻止DR5 TMD的高度聚集倾向，从而防止受体由于TMD 高度聚集而自动激活。因此，该研究成功解释了部分二聚的抗体或单体的抗体片段为何能够像三聚体的DR5配体（TRAIL）那样激活DR5 ，而且其中某些DR5上的抗体表位与TRAIL在DR5上的结合位点完全不同。
值得注意的是， TNFR家族包含了许多重要的免疫受体，比如TNFR2、OX40等，它们的TMD与DR5相似。因此，这项研究提出了全新的TNFR家族受体的信号传递机制，阐明了单次跨膜TMD在信号传递过程中的重要作用，同时对于目前火热的免疫治疗具有积极的理论指导意义。
潘利强还和合作者将部分肿瘤免疫治疗相关的专利技术于2017年转让给了安升(上海)医药科技有限公司（Assembly Medicine LLC），该公司致力于将先进的理念、全新的个性化精准治疗方案推向临床，从而降低免疫治疗成本。
安升医药旗下有两大技术平台NAPPA?和NATIVE ANTIGEN? ，即为潘利强和合作者设计和授权转让的技术所衍生。前者为多特异性抗体自组装技术，利用NAPPA?技术可精准引导抗体或抗体片段在溶液中几秒内快速自组装，按照预先设计可形成双、三甚至多特异性抗体。 “我们想用这个技术解决双特异性抗体或者多特异性抗体异源匹配的问题，实现面向未来的个性化、文库式肿瘤免疫治疗。 ”
另一项技术NATIVE ANTIGEN?也就是“原生抗原”技术，潘利强等人采用改良的靶向“纳米碟”（Nanodisc）技术 “圈住”膜蛋白（抗原）附近磷脂双分子层，使膜蛋白稳定地置于“脂质碟”中，高度模拟真实的膜环境，从而制备得到接近真实空间构象的“原生抗原” 。他介绍道，稳定的“原生抗原”可保持靶点受体或蛋白的初始构象，可用于体外高通量筛选以及动物体内免疫等抗体制备技术，有望大幅提升抗体靶向的精准度，降低其临床应用过程中因脱靶导致的毒性。
“我们相当于把抗体筛选，以及后面怎么样把抗体组装起来做成多特异性抗体或者是其他的应用，这两块结合了起来，把整个技术给打通。 ”潘利强补充道。
潘利强认为，目前国内创新药研发已经进入了一个新的阶段， “会倒逼科学家或者企业做更创新的工作，去满足临床上很多未满足的需求，我们也会对创新有更高的要求。 ”
潘利强目前所在的浙大药学院精准医学与生物技术药物团队，正致力于通过多功能抗体、个性化肿瘤疫苗等新型生物药物，实现更精准、更可控、更可负担的肿瘤免疫治疗。