恶性肿瘤|雷莫芦单抗（Ramucirumab）——崭露头角的抗癌多面手剂量|抗癌|mg|kg|研究|患者|雷莫

导读：2014年4月，美国食品药品管理局（FDA）批准了美国Eli Lilly公司的雷莫芦单抗（Ramucirumab ，商品名Cyramza）用于治疗进展期胃癌或胃食管交界处癌患者。迄今为止，雷莫芦单抗是全球市场首个且唯一获批用于胃癌或胃食管交界处癌的二线疗法，为这类患者提供了全新选择。
据世界卫生组织（WHO）统计，胃肠道恶性肿瘤发病率继续位于前列。胃癌在全球范围是高发恶性肿瘤，在我国亦是如此[1] 。据统计，近年来胃癌是我国发病人数高居第三位的恶性肿瘤，年均新发病例数约为48万，约占全球的44％；年均因胃癌而死亡的人数高达37万，约占全球因胃癌而死亡人口的50％。 2014年4月，美国食品药品管理局（FDA）批准了美国Eli Lilly公司的雷莫芦单抗（Ramucirumab ，商品名Cyramza）用于治疗进展期胃癌或胃食管交界处癌患者。迄今为止，雷莫芦单抗是全球市场首个且唯一获批用于胃癌或胃食管交界处癌的二线疗法，为这类患者提供了全新选择。

文章图片
图片来源：医伴旅
1. 雷莫芦单抗的结构与作用机制
雷莫芦单抗（IMC-1121B ， ImClone Systems Inc, NY, USA）是一种静脉注射的全人源性IgG1单克隆抗体，源自噬菌体展示技术。雷莫芦单抗可抑制血管生成，血管内皮生长因子-2（VEGFR-2）是雷莫芦单抗的特异性靶点，其半数最大抑制浓度为0.8–1.0nM 。雷莫芦单抗以高亲和力结合到细胞外结构域的末端，诱导空间重叠和受体构象的改变，最终阻止配体与VEGFR-2结合，从而抑制下游信号传导[2] 。

文章图片

在体外，雷莫芦单抗结合VEGFR-2的亲和力是VEGF的八倍，并抑制VEGF介导的细胞内钙动员、增殖和内皮细胞的迁移，以及VEGF刺激的有丝分裂活性。在体内，小鼠异种移植模型证明雷莫芦单抗是一种针对小鼠VEGFR-2的小鼠特异性抗体，可阻止VEGF结合、VEGFR-2信号传导、VEGF诱导的内皮细胞生长，并抑制肿瘤手术后的转移生长。药效学研究已证实，在应用雷莫芦单抗的情况下， VEGF和VEGFR-2之间的相互作用受到抑制，使VEGF-A血浆水平增加1.5至3.5倍，并剂量依赖性地降低VEGFR-1和VEGFR-2水平。在稳态下，静脉注射剂量为8–16 mg/kg后，雷莫芦单抗的半衰期约为200至300 h 。
2. 临床证据：I期临床试验
雷莫芦单抗已经进行了多个早期临床研究[3] 。一项I期临床试验中， 37癌症患者接受了11次雷莫芦单抗静脉注射，以评估该药物的安全性、最大耐受剂量（MTD）、PKs、药效学及抗癌活性。试验分析了七个剂量组，每周试验剂量为2–16 mg/kg 。 1名患者在接受雷莫昔单抗10 mg/kg后出现3级高血压，这被认为是该剂量组的剂量限制毒性（DLT）。在第四次注射16 mg/kg剂量的雷莫昔单抗后， 1名患者出现3级深静脉血栓形成（DVT）。因此，每周的MTD被确定为13 mg/kg 。这些研究结果表明，雷莫芦单抗抗癌活性较强，疾病控制率（DCR）为73% ，其中两名患者（黑色素瘤和胃癌）以4 mg/kg的剂量治疗，报告部分缓解， 15名患者（41%）病情稳定至少持续6个月。
雷莫芦单抗最常见的潜在药物相关不良事件（AE）：高血压（13.5%）和腹痛（10.8%）。厌食、呕吐、血碱性磷酸酶升高、头痛、蛋白尿、呼吸困难和DVT（各占5.4%的患者）也有报道。轻度至中度不良事件包括疲劳（51.4%）、头痛（51.4%）、外周水肿（35.1%）、腹泻（35.1%）、恶心（32.4%）、上呼吸道感染（32.4%）、腹痛（29.7%）、厌食（29.7%）、便秘（29.7%）、鼻出血（29.7%）、蛋白尿（29.7%）、关节痛（27.0%）、咳嗽（27.0%）和呼吸困难（27.0%）。