从众星捧月到大厂退货，明星靶点“SHP2”这一年( 二 )

在诺华之外，赛诺菲是另一家被SHP2靶点吸引的大药厂。
在2018年， TNO155还处于临床前期阶段，赛诺菲就以5.5亿美元的总交易金额，与Revolution携手共同研发RMC-4630 。
重金投入一款处于临床前的药物，很显然，赛诺菲是对这一靶点寄予厚望。
赛诺菲的判断没有错。近年来， SHP2抑制剂研发热潮渐起。
2020年10月，阿斯利康入局，将其KRASG12C抑制剂与Revolution的RMC-4630联姻，开展联合疗法的尝试。
今年5月12日，百时美施贵宝也加入SHP2抑制剂争夺中，以最高8.25亿美元的价格，与BridgeBioPharma达成合作，双方共同开发SHP2抑制剂BBP-398 。
但就在SHP2抑制剂众星捧月之际，赛诺菲却宣布退赛了。
2022年12月7日，赛诺菲宣布，将RMC-4630的所有全球权利归还给Revolution 。这也意味着， RMC-4630被赛诺菲退货了。
对于退货原因，赛诺菲并没有做出过多解释。不过，根据RMC-4630最近公布的一些临床数据，我们或多或少能发现一些端倪。
此前，人们希望SHP2与KRASG12C抑制剂的搭配，能够为药物带来更好的效果。但目前来看，二者能不能实现1+1＞2可能还是个未知数。至少， RMC4630并未显示出这一潜力。
今年7月14日，安进在WCLC大会上公布了， KRASG12C抑制剂Lumakras联合RMC4630的Ⅰb期临床数据。结果显示，联合疗法的效果并未较Lumakras单药展现出优越性。
RMC4630与Lumakras之路尚未结束，但其与MEK抑制剂的搭配已经宣告失败。
在2021年二季报中， Revolution表示，由于未达到理想的效果，结束RMC-4630与MEK抑制剂cobimetinib的联合疗法试验。
不少投资者对于RMC-4630的期待值，随着组合疗法的想象空间的逐渐缩水而减少。
再回到赛诺菲身上。不少市场人士看来，赛诺菲退货RMC-4630并不是一个好兆头。毕竟，曾经的赛诺菲对其寄予厚望，若效果突出又怎会轻易放手？
/03/SHP2的未来，希望仍在
当然，即便赛诺菲因为RMC-4630潜力不佳而退货，并不意味着SHP2赛道的希望就此消失。
毕竟，药企因为自身业务的调整，而选择停止药物研发的情况也不不少见；而同靶点药物研发，不同分子成药性也有所不同。
在SHP2抑制剂领域，入局的药企并不少，且希望还在。

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赛诺菲退出之后， Revolution表示，会继续RMC-4630的研发。 SHP2领域的领头羊诺华也仍在坚持，其TNO155的研发已经进入临床二期。百时美施贵宝、辉瑞等药企对于SHP2的研发也并未停止。
回到国内来说， SHP2抑制剂的研发，国内玩家走在了前列。作为全球领先的选手，加科思研发了两款SHP2抑制剂——JAB-3068、JAN-3312 。
与TNO115相比，加科思的JAN-3312已经完成了升级，属于第二代SHP2抑制剂，具有比第一代分子更高的活性。
在SHP2酶活性检测中， JAB-3068的IC50为36.9nM ，而JAB-3312的IC50为1.49nM ，相差近20倍。
目前来看， JAN-3312不仅用药剂量更小，并且可以采用非间歇性给药模式，使得JAB-3312具备提升药效和降低毒性等优势，具备更高成药性的可能。
此外，国内还有勤浩医药、诺成健华、联拓生物等药企，在进行SHP2抑制剂的研发。或许，在不远的将来，对于SHP2国内药企能给出令人满意的临床结果。
那么， SHP2的命运最终将会走向何方，就让时间给出答案。

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