从众星捧月到大厂退货，明星靶点“SHP2”这一年

身处创新药研发最前端的大药厂，往往能最先感受到一个靶点的动向，然后基于自己的理解做出相应的抉择。
可以说，在创新药研发路上，大药厂们的一举一动，如同风向标一般存在。
当然，不同大药厂之间的选择不会完全一致。这不，在SHP2这一靶点上，百时美施贵宝和赛诺菲两家药企，做出了大相径庭的选择。
今年5月，百时美施贵宝选择以9亿美元的总价引入BBP-398 ，正式宣告加入SHP2争夺战；
而12月份，赛诺菲在押注SHP2靶点四年后选择放手，归还当年重金买下的RMC-4630 。
一进一退之间，大药厂们看似矛盾的抉择背后，体现的是SHP2抑制剂研发过程中的不确定性。
在更多临床试验数据出炉之前， SHP2抑制剂的未来究竟会驶向何方，谁也没有答案。
/01/从不可成药靶点，到众星捧月
SHP2靶点的走红，经历了厚积薄发的过程。
在癌细胞的活动过程中， SHP2参与了Jak/STAT ， PI3K/AKT ， RAS/Raf/MAPK和PD-1/PD-L1等多条信号通路的调控，是细胞内致癌信号通路的重要枢纽。

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癌症的发生，往往和SHP2所调控的信号通路被过度激活分不开关系。理论上来说，如果能够抑制SHP2的活性，将使得其无法再促进的肿瘤细胞存活和增殖。
不过，创新药研发不是纸上谈兵，这些作用机制能够为成药性指明方向，但也仅仅只是指明方向而已。
虽然早在1993年， SHP2靶点就被发现，但围绕该靶点的药物研发，却一直没什么进展。
原因在于， SHP2是一种蛋白酪氨酸磷酸酶。通常来说，磷酸酶催化域高度保守，催化位点抑制剂普遍缺乏选择性，使磷酸酶临床开发大大受限于毒性反应。
所以很长一段时间内，药物研发领域的的共识都是磷酸酶不可成药， SHP2也不例外。
好在，生物技术的不断发展，使得上述“共识”逐渐被打破。作用于蛋白磷酸酶催化域以外潜在位点逐渐被发现，使得靶向磷酸酶的成药变成一种可能。
率先有可能敲开SHP2靶点大门的是诺华。
2016年，诺华在顶级学术期刊《Natrue》上公布了首个SHP2变构抑制SHP099 ，改变了以往针对蛋白磷酸酶催化域的设计策略，为SHP2靶点的研发指明了方向。
后来，诺华又在SHP099的基础上对其进行了结构优化，最终得到了全球进度第一的SHP2抑制剂TNO155 。

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当然，这并不意味着SHP2抑制剂的未来就此打开。
虽然成药问题得到了初步解决，但SHP2抑制剂的研发仍然不顺利，在临床试验中， SHP2抑制剂单药的效果并不理想。
在2021年ASCO年会上，诺华公布报告了TNO155在成年晚期实体瘤患者中的一期临床试验初步结果。
结果显示，截至2021年2月8日，在入组的125名患者中，客观缓解率为0% ，更是有94%的患者因为疾病进展、不良反应、死亡而停止了治疗。
不过，诺华并没有因此放弃TNO155 。因为， SHP2是多个信号通路的调控枢纽，理论上来说， SHP2抑制剂与多个靶点的联合用药都会发挥更好效果。
在SHP2靶向药设计之初，联合用药就已经成为了诺华考虑的重点。因此，诺华的TNO155与MEK抑制剂、ERK抑制剂、EGFR抑制剂以及KRAS-G12C抑制剂都开展了组合疗法的临床试验。
总的来说，虽然SHP2抑制剂单药效果不佳，但联合疗法依然大有可为，这也是其备受追捧的原因。
/02/赛诺菲退货，变局开始出现