肿瘤|《柳叶刀·肿瘤学》：患癌风险暴涨24倍！这个基因可真了不得基因|Khincha|柳叶刀|研究|患者

说起与肿瘤关系最为密切的抑癌基因，我想大多数人的第一反应应该都是：TP53！
的确，TP53基因是最著名的抑癌基因之一，也是人类肿瘤中突变频率最高的基因。众所周知，野生型TP53蛋白可抑制带有 DNA 损伤和染色体畸变的细胞分裂，具有广谱的肿瘤抑制作用。半数以上的肿瘤在发生发展过程中都伴随着TP53 基因突变，因此， TP53的基因型对肿瘤表型的影响始终是肿瘤分子领域的研究热门。
【肿瘤|《柳叶刀·肿瘤学》：患癌风险暴涨24倍！这个基因可真了不得】近日，来自美国国家癌症研究所（NCI）的Payal P Khincha教授团队，在《柳叶刀·肿瘤学》期刊发表重要研究成果。
他们对 480名临床诊断为Li-Fraumeni综合征的患者（携带致病性或可能致病性胚系TP53突变基因）进行了观察性研究，结果发现这群患者罹患癌症的风险比普通人群高出将近24倍[1]！不仅如此，有46.7%的患者在确诊第一种肿瘤后的随访期间，又得了第二种恶性肿瘤。
这一研究再次证实了TP53突变在肿瘤发生过程中的重要地位，也为TP53突变基因的携带者行精准化的肿瘤筛查提供一定的理论依据。
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很多读者应该都知道， Li-Fraumeni 综合征是一种罕见的癌症易感性综合征，主要由致病性或可能致病性胚系 TP53 突变引起，患者在一生中罹患肿瘤的概率高达90% ，且经常患有多种肿瘤[2, 3] 。
与Li-Fraumeni综合征相关的主要肿瘤包括绝经前乳腺癌、骨肉瘤、软组织肉瘤、脑肿瘤和肾上腺癌等，而且大多数癌症发生的年龄比预期的要早。 Li-Fraumeni 综合征目前有多种诊断标准，但主要为临床性诊断，而携带致病性或可能致病性胚系TP53突变是目前唯一已知的遗传致病因素[4] 。
基于Li-Fraumeni综合征的临床特征及致病基因特性，既往研究发现结合TP53突变情况进行早期肿瘤筛查可提高患者的生存率[5] ，但由于基因突变的异质性，筛查结果也存在一定的不确定性，对患者的精神及经济方面都增加了不小的负担[6] 。
基于此， Khincha团队想在大型队列中探究TP53突变与肿瘤发生率的相关性，以进一步评估携带TP53突变个体患癌的风险。

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据了解，这个研究的队列属于NCI纵向Li-Fraumeni综合征研究的一部分，纳入了自2011年8月1日至2020年3月24日入组的Li-Fraumeni综合征患者。
Khincha团队通过问卷调查及医疗资料（包括基因检测结果）来统计受试者及家族的肿瘤病史，并将受试者的胚系TP53基因突变情况[7] ，按照错义和无义突变基因，根据功能缺失（LOF）及显性负效应（DNE）特征共分为4组：DNE_LOF组, notDNE_LOF组, notDNE_notLOF组及DNE_notLOF组。其他突变情况（插入、缺失、移码和剪接位点变异）统一归入第5组（not included组）。
最终共有480名Li-Fraumeni 综合征患者入组该研究，其中305名患者（63.5%）患有至少1种癌症，除发病年龄不详的12名患者外，共包括0-17岁患者28名（28/95 ， 29.5%）、18-29岁患者49名（49/84 ， 58.3%）、30-44岁患者99名（99/141 ， 70.2%）、45岁以上患者123名（123/148 ， 83.1%）。在所有确诊的619例癌症中，发病率最高的为女性乳腺癌（188/619 ， 30.3%），其次为软组织肉瘤（124/619 ， 20.0%）。
入组患者的中位总生存期（OS）为65.5年，其中女性为66年，男性为63.3年。 DNE_LOF是最常见的胚系TP53突变，有211名患者（44.0%）携带该组突变。
此外， Khincha团队对罹患多种恶性肿瘤患者的癌种顺序进行了统计，女性患者最常见的第一种（123/216 ， 56.9%）及第二种（40/99 ， 40.4%）恶性肿瘤均为乳腺癌。