肿瘤|《柳叶刀·肿瘤学》：患癌风险暴涨24倍！这个基因可真了不得( 二 ) 基因|Khincha|柳叶刀|研究|患者

对于男性患者而言，最常见的第一种恶性肿瘤为脑恶性肿瘤（27/104 ， 26%），而最常见的第二种恶性肿瘤为软组织肉瘤（9/38 ， 23.7%）。

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Li-Fraumeni 综合征研究队列的临床特征统计
通过将入组患者的肿瘤发病率与普通人群相比较， Khincha团队发现，Li-Fraumeni综合征患者患有任何一种恶性肿瘤的标准化发病率（SIR）比普通人群高出将近24倍，其中童年至30岁之间的肿瘤发病率差异最为显著， 50岁以上患者的肿瘤发生率也比同年龄段普通人群高出10.3倍。
对于Li-Fraumeni综合征特征性肿瘤而言，肾上腺癌的发病率甚至是普通人群的1000倍，骨肉瘤的发病率也达到普通人群700倍。

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入组患者各类肿瘤的标准化发病率
Khincha团队进一步将数据根据年龄及性别进行分层分析，发现患者初次诊断为恶性肿瘤的中位年龄为36.1岁，其中女性为33.7岁，男性为45岁。进一步结合TP53突变类型进行分组，发现notDNE_LOF组、 DNE_LOF组及“not included”组总体上而言，肿瘤的发病年龄均较早，且在排除性别特征性肿瘤的影响外，仍能观察到类似的结果。

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不同年龄及性别的患者初发肿瘤特征统计
在276名临床资料完整且已确诊一种恶性肿瘤的患者中，有129名（46.7%）患者罹患第二种恶性肿瘤。 Khincha团队进一步分析发现，在确诊第一种恶性肿瘤的20年内，女性患者有66%的概率发生第二种恶性肿瘤，而男性患者发生第二种肿瘤的概率为45.4% 。17岁之前确诊第一种恶性肿瘤的患者，距其罹患第二种恶性肿瘤的间隔（21年) 明显长于其他年龄组。
此外，根据患者初诊恶性肿瘤的年龄段进行事件时间分析（time-to-event analysis）， Khincha团队发现不同年龄组有25%概率罹患第二种恶性肿瘤的中位年龄依次为：0-17岁组10.6岁、18-29岁组30.0岁、30-44岁组36.1岁、45岁以上54.6岁。这一数据进一步细化了既往研究中关于多种肿瘤发病间隔的预测结果，并提示无论患者初始发病年龄如何，在初诊肿瘤的10年内，罹患第二种恶性肿瘤的概率均较大。
通过对128名至少患有2种恶性肿瘤的患者进行时间线分析， Khincha团队发现，一些患者在很短时间即罹患其他恶性肿瘤，且发生不同肿瘤的时间间隔与肿瘤的发病顺序无关。

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入组患者罹患第二种肿瘤的概率统计
总的来说，这是目前为止最大规模的关于Li-Fraumeni综合征肿瘤发病率及各风险因素的临床研究，它不仅对Li-Fraumeni综合征患者的肿瘤发病率进行了量化，同时也结合了胚系TP53突变的LOF及DNE特性，进一步深化了基因型-表型的相关性研究。
此外，这个研究还统计了Li-Fraumeni综合征患者罹患第二种及后续肿瘤的概率，并依据初次发生肿瘤的年龄段预测了后续肿瘤的中位年龄。它不仅证实了胚系TP53突变可显著增加患者恶性肿瘤的发生率，同时也为Li-Fraumeni 综合征患者的个体化肿瘤筛查及风险评估奠定了一定的理论基础。
参考文献：
1.de Andrade, K.C., et al., Cancer incidence, patterns, and genotype–phenotype associations in individuals with pathogenic or likely pathogenic germline TP53 variants: an observational cohort study. The Lancet Oncology, 2021.