曹彬教授：怎样叫做奥密克戎感染重症？不同阶段如何用药？( 五 )

瑞德西韦大家可能听得比较多， 2020年，我和王辰院士牵头做了全球第一项瑞德西韦临床实验，它的作用机制和刚才所提的主蛋白酶抑制剂不一样，它是一种具有广谱抗RNA病毒效果的核苷类似物前体，其进入细胞经磷酸化后生成的活性代谢物（remdesivirtriphosphate）可通过与病毒RNA依赖性RNA聚合酶（RNA-dependentRNApolymerase ， RdRp）结合而抑制病毒复制。

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在武汉疫情时，对于住院的重症的新冠病毒感染，瑞德西韦和对照组相比没有显著差异，主要原因是纳入的病例都是住院的重症，而且在当时的研究中，患者从发病到入组的时间是12天，抗病毒治疗的时间比较晚。
后来，瑞德西韦完成了一项门诊（轻/中症）人群的临床研究，这项PINETREE试验是针对发病7天以内门诊高危人群的双盲、安慰剂对照RCT项研究。高危人群定义：至少1个COVID-19重症高危因素；试验排除已接种疫苗的人群。
样本量：562；用法：3日（首日200mg ，后续2日各100mg）；主要结局：COVID-19相关住院或死亡（随访时长28天）试验组2/279（0.7%）vs对照组15/283（5.3%）p=0.008,HR0.13,95%CI[0.03-0.59]（两组均未观察到死亡），提示了抗病毒药物早期用药的重要性。基于上述结果， NIH指南委员会2021年12月23日推荐在门诊高危人群中可考虑使用瑞德西韦。

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还有一项瑞德西韦对住院人群SOLIDARITY研究，这是WHO发起的一项全球最大样本的瑞德西韦住院人群RCT（N=8320），瑞德西韦（10天）VS标准治疗。总人群（所有住院患者）中未观察到病死率获益（remdesivir14.5%vscontrol15.6%;RR0.91[95%CI0.82–1.02],p=0.12）；入院时需要氧疗（未接受机械通气）的亚组患者观察到显著病死率获益（remdesivir14.6%vscontrol16.3%;RR0.87[95%CI0.76–0.99],p=0.03）。

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针对住院人群的meta分析发现，总人群无病死率获益， RR0.91(0.82-1.01)；入院时需氧但未接受机械通气的亚组人群观察到病死率获益， RR0.85(0.75-0.96) 。

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为什么瑞德西韦对门诊的患者有很好的临床结局，但对于住院患者的临床获益不明显呢？主要就是因为治疗的时间窗不一样。刚才已经反复强调，抗病毒治疗一定要在感染的早期，也就是发病的5～7天以内使用才有效，如果超出了这样的时间窗，疾病已经进展到重症，再启动抗病毒治疗，可能患者的获益就不是很明显。
对瑞德西韦做个小结：高危轻/中症人群和接受普通氧疗的重症人群中有临床获益；WHO指南推荐在高危轻/中症人群和重症（非危重症；未接受机械通气）的住院人群中使用瑞德西韦（弱推荐）。
莫努匹那韦（Molnupiravir）：
这是和瑞德西韦类似的抗病毒药物，莫努匹那韦（MK4482/EIDD-2801）是一种口服核苷类似物的前体药物，抑制病毒的复制；莫努匹那韦在体内可以被转化成核苷酸类似物β-d-N4-hydroxycytidine（NHC）， NHC的三磷酸形式MTP与CTP和UTP的结构类似，可以代替它们与RdRp结合，且NHC与碱基G和A均能形成稳定的碱基对。
当RdRp使用正链基因组RNA作为模板合成负链基因组RNA时，大量的C和U被M替代。当使用含有M的负链RNA作为模板合成正链基因组RNA时，由于G和A均可以与M配对，会随机产生大量的G→A突变和A→G突变。正链RNA产物发生突变，无法形成完整的子代病毒。
莫努匹那韦最初是在研发治疗委内瑞拉马脑炎病毒（VEEV）的治疗药物时被发现，后被证明有抗流感病毒、冠状病毒等多种RNA病毒活性。