曹彬教授：怎样叫做奥密克戎感染重症？不同阶段如何用药？( 六 )

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MOVe-OUT试验是一项针对发病5天以内门诊高危人群的双盲、安慰剂对照RCT ，是全球完成的第一项关于门诊治疗抗病毒药物的临床研究，高危人群定义：至少1个COVID-19重症高危因素；试验排除已接种疫苗的人群；样本量：1433（中期分析775）；用法：800mgbid5日；主要结局：COVID-19相关住院或死亡（随访时长28天）。
结果发现，和安慰剂治疗组相比，莫努匹那韦能够显著的降低新冠相关的重症和死亡，英国MHRA和美国FDA已通过Molnupiravir用于高危门诊人群的紧急使用授权。住院III期临床试验（MOVe-IN试验）入组了发病10天以内的住院患者，根据第一阶段结果，住院患者获益可能性较小，相关试验已终止。
阿兹夫定：
阿兹夫定作用机制不是特别清晰，临床研究结果目前还没有发表。普通型患者III期临床试验纳入314例患者， 5mg/日，用药不超过14日；主要结局是临床症状缓解；PPS集（n=279）7天临床症状缓解率40.43%vs10.87%（P<0.001）。
目前，阿兹夫定已在国内附条件批准用于治疗普通型新型冠状病毒肺炎成年患者：每次5mg ，每日1次，疗程至多不超过14天；不建议在妊娠期和哺乳期使用，中重度肝、肾功能损伤患者慎用。
阿兹夫定和上述几种抗病毒药物比较，临床证据链还不是特别充足。
小分子抗病毒药物证据小结：
高危轻/中症患者：奈玛特韦/利托那韦，瑞德西韦，莫努匹那韦；
轻/中症患者：Ensitrelvir；
普通型（中等严重程度）患者：阿兹夫定；
重症但不需机械通气：瑞德西韦。
单克隆中和抗体类药物
这是最早研发的针对新冠病毒的药物，它是大分子的蛋白类药物，通过与SARS-CoV-2直接结合，阻止病毒进入细胞。单克隆中和抗体类药物研发速度快，从2020年末开始，有多种单克隆抗体类药物在世界范围内被紧急授权使用，包括：Bamlanivimab、Etesevimab、REGEN-COV(CasirivimabandImdevimab)、Sotrovimab、Bebtelovimab、Amubarvimab/Romlusevimab(BRII-196/BRII-198我国自主研发) 。
上市前临床试验对象一般为具有重症高危因素的门诊（轻症）人群，因此紧急授权使用的适应症均为高危门诊人群，与小分子抗病毒药物类似。
但是，由于SARS-CoV-2突变迅速，多个单克隆抗体丧失对新突变株的中和能力，紧急使用授权被撤回，以美国FDA为例：Bamlanivimab的EUA（2020年11月授予）于2021年4月被撤回；Omicron(BA.1)流行后， FDA撤回了REGEN-COV和Bamlanivimab/Etesevimab组合疗法的EUA；Omicron(BA.2)流行后， FDA撤回了Sotrovimab的EUA 。

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从上表可以看到， Omicron新亚型对中和抗体类药物疗效影响很大，大量单克隆中和抗体类药物失效。假病毒中和实验中， BQ.1.1能够逃逸全球目前所有获批单克隆中和抗体。使用单克隆抗体类药物需结合流行毒株的中和实验数据。红色部分代表没有临床使用的意义。
已经发展为重症、主要通过免疫病理损伤造成影响时，如何治疗？
首先需要对「细胞因子风暴在重症COVID-19发病机制」进行些了解。

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「损伤」的本质就是细胞死亡，感染造成受累细胞（包括免疫细胞）死亡。在这个过程中，治疗的目的是减少死亡的细胞数量、减少损伤；
致病微生物感染可以直接刺激骨髓，主要进行髓系造血；
在这个过程中， G-CSF自然增多，所以看到患者白细胞低时，补充G-CSF可能无益，甚至有害；