科学家揭示长期使用抗抑郁药物引起肥胖的分子机制

选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)是目前广泛使用的抗抑郁药，通过选择性地抑制5-HT的再摄取而产生抗抑郁作用。以往研究表明中枢神经系统血清素信号具有抑制进食的作用，在SSRIs治疗前几个月抑郁症患者存在体重下降。
但是越来越多的临床研究表明长期使用SSRIs（大于1年）却与体重增加相关。这种矛盾的结果被认为是SSRIs药物的第三大副作用。

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2021年10月21日哥伦比亚大学PatriciaDucy研究团队揭示了长期使用SSRIs引起体重增加的副作用依赖于血清素信号，并进一步发现Mc4r激动剂可改善这种副作用。

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口服氟西汀后小鼠体重增加
研究人员发现正常小鼠每天口服氟西汀连续6周和12周均促进饮食，增加体重，白色脂肪组织含量也增加，但不影响小鼠的能量消耗和运动能力。事实上在口服氟西汀第5天后小鼠的夜间活动期间摄食量就开始明显增加，体重也增加。

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透明脑技术揭示全脑神经元活性
进一步透明脑技术实现c-FOS激活标记，发现在这种急性口服氟西汀后中缝背核(DRN)、弓状核(ARC)和下丘脑的室旁核(PVN)等调控摄食的关键脑区神经元活性降低。更细致的来说， ARC脑区阿黑皮素原(POMC ，驱动饱腹感)神经元的活性降低， PVN脑区驱动饱腹感的α-促黑素细胞激素（α-MSH）神经元活性也降低。大脑中促进饱腹感的神经元活性降低后，小鼠就会继续进食。
免疫荧光实验表明氟西汀能够快速抑制DRN脑区血清素能神经元。在敲除Tph2（编码血清素限速酶的基因）或敲除血清素转运蛋白SERT后小鼠在短期口服氟西汀并不会引起ARC脑区阿黑皮素原神经元和PVN脑区α-MSH神经元活性降低，体重也不会增加。
以往研究表明ARC脑区阿黑皮素原神经元通过血清素受体Htr2c抑制摄食， DRN脑区神经元表达抑制性血清素受体Htr1a的自身受体。研究人员通过药理学手段抑制Htr1a或激活Htr2c能够阻碍氟西汀引起的体重增加。这些结果表明短期氟西汀促进饮食的作用依赖于血清素信号。
此外，在长期口服氟西汀（6周）明显降低PVN脑区α-MSH的水平，但是激活Htr2c后并不能阻碍氟西汀引起的体重增加。 α-MSH通过在PVN神经元上表达的黑皮质素4受体(Mc4r)抑制饥饿感。他们通过外源性给与脂质运载蛋白-2(Lipocalin-2 ，直接通过下丘脑中的Mc4r产生厌食激素信号)却能够阻止慢性氟西汀引起的体重增加。

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总的来说，本文发现氟西汀通过两个不同的机制引起体重增加：短期服用氟西汀引起Htr1a自体抑制DRN血清素能神经元，并降低ARC脑区POMC神经元活性，促进摄食。长期服用氟西汀降低ARC脑区Htr2c的表达，减少α-MSH水平，促进摄食行为。

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【参考文献】
【科学家揭示长期使用抗抑郁药物引起肥胖的分子机制】https://doi.org/10.1172/JCI151976
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