【NEJM】一个小分子药物——治疗高血压的药理学靶标！

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醛固酮长期以来一直是治疗高血压的药理学靶标。杂志上引起了人们的浓厚兴趣。 Freeman等人描述了一种名为baxdrostat的新药的试验，该药物可抑制难治性高血压患者的醛固酮合酶。
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作者：kope
高血压定义为血压为130/80毫米汞柱或更高;该定义基于流行病学研究和临床试验的证据，这些研究检查了高血压与主要不良心血管事件之间的关系。高血压与中风、冠状动脉疾病和其他心血管疾病的风险增加有关;心力衰竭;心房颤动;慢性肾病和死亡。在过去十年中，高血压导致的死亡率增加了34.2%;2020年，高血压是导致超过670000人死亡的主要原因。
难治性高血压
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难治性高血压可归因于容量超负荷、未经治疗的阻塞性睡眠呼吸暂停和肾血管疾病。它也可能发生在与甲状旁腺功能亢进症、甲状腺疾病或罕见疾病相关的激素失调患者中。难治性高血压也发生在未确诊的原发性醛固酮增多症（康氏综合征）或皮质醇增多症（库欣综合征）的患者中。一些难治性高血压患者即使没有原发性醛固酮增多症，也发现醛固酮生成增加。许多难治性高血压患者患有盐敏感型高血压，在这种情况下，钠摄入量增加会导致钠和水潴留导致血压升高。
由于多种原因，尽管使用了抗高血压药物，高血压患者的血压可能不会降低到理想的目标水平。这些原因包括不依从处方药，血压测量错误，或同时使用可能升高血压的药物或物质。醛固酮合酶的选择性抑制是必不可少的，但很难实现，因为皮质醇合成是由另一种酶催化的，该酶与醛固酮合酶具有93%的序列相似性。

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药物靶向治疗
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螺内酯这个药物，相信很多朋友都知道它是一个在心血管以及肾病领域的常用药物，螺内酯与醛固酮竞争与盐皮质激素受体结合，盐皮质激素受体在肾脏的远端回旋小管细胞中表达。螺内酯与受体的结合抑制醛固酮依赖性钠-钾交换，导致钠和水的排泄和钾的潴留。螺内酯被认为是一种弱利尿剂，通常与另一种靶向近端小管的药物一起给药，以增加利尿作用。在一些患者中，使用螺内酯可能引起高钾血症。螺内酯是非选择性的——它结合雄激素和孕激素受体，导致脱靶效应。
Baxdrostat ，一个小分子药物，通过抑制醛固酮的合成来降低醛固酮的水平。它通过抑制CYP11B2酶来催化胆固醇醛固酮合成的最后步骤。此外，它对CYP11B2具有高度选择性。高度的相似性导致早期醛固酮合酶抑制剂对皮质醇合成的交叉反应和抑制，这使得这些化合物不适合作为抗高血压药。 Freeman等人发现，除了降低血浆醛固酮水平和血压外， Baxdrostat对血浆皮质醇水平没有实质性影响。

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下一步是什么？
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在难治性高血压患者中的新治疗药物包括非甾体盐皮质激素受体拮抗剂和反义寡核苷酸。在新选项卡中打开或小干扰RNA疗法，非甾体盐皮质激素受体拮抗剂的血浆半衰期比螺内酯长，并且对盐皮质激素受体具有特异性，没有明显的激素副作用。
用Baxdrostat抑制醛固酮合成可能会扩大难治性高血压治疗药物的可能选择。抑制醛固酮合成的益处也可能超出难治性高血压，因为醛固酮水平升高与肺动脉高压、肥胖、胰岛素抵抗和代谢综合征的病理生物学有关。
对于难治性高血压，迫切需要新的疗法来改善血压控制。通过抑制醛固酮合成酶来减少醛固酮的合成，几十年来一直是治疗高血压的重要靶点。研发醛固酮合成酶抑制剂这类药物的挑战在于，产生醛固酮的酶和产生皮质醇的酶有93%是相同的。因此，研发出一种既能抑制醛固酮产生又对皮质醇没有影响的药物是很困难的。