新冠疫苗早已上市，临床试验却还没有结束( 三 )

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20世纪80年代，辉瑞公司开展了西地那非治疗心绞痛的临床试验，西地那非虽然在实验室和动物实验中很理想，却在临床试验中没有显示出预期的疗效，研发计划中止，公司不得不回收试验药物。让人意外的是，很多受试者拒绝上交试验药物。研究者发现，西地那非能导致受试者阴茎充血的不良反应，于是建议辉瑞公司调整研发方向，开发西地那非用于治疗ED适应证，最终证实了它对ED的疗效。 1998年，西地那非获得了美国FDA的上市批准，也成为了一个业界传奇故事。 [3]
III期临床试验
在I、II期临床研究的基础上，将试验药物用于更大范围的病人志愿者（多在几百到几千人）身上，进行扩大的临床试验，进一步评价药物对目标适应证患者的治疗作用和安全性，评价受益/风险比。
III期临床试验是治疗作用的确证阶段，也是为药品注册申请获得批准提供依据的关键阶段。
临床试验设计的优化：II/III期临床试验
传统情况下，应该先进行II期临床试验，再进行III期临床试验。但是，各阶段都需要时间，完全等待上一阶段试验结束再开展下一阶段试验，会导致试验的总时间较长。过去常常要用数年开发一款新药，这就是其中一个原因。
随着理论方法的不断成熟，模拟计算能力不断进步，实践经验不断积累，临床试验设计也在不断改进。 II/III期临床试验设计，就是将II期和III期临床试验进行“无缝连接” ，旨在缩短II期和III期临床试验之间的时间间隔、减少试验的总样本量、提高研究的效率等，逐步增加临床应用。这种试验设计，在加速药物研发方面具有优势，尤其是在抗肿瘤药物中。但是，应用这种试验设计前，需要全面评估设计方法、操作、统计分析等方面的问题，并与监管部门进行沟通。 [4]
同理，这种“无缝连接”也可以应用于其他阶段衔接，例如I/II期临床试验。新冠疫情期间，辉瑞/BioNTech、三叶草生物/Dynavax、Inovio的新冠疫苗临床试验，都应用过II/III期临床试验设计。
帕博丽珠单抗的II/III期临床试验编号：KEYNOTE-010
接着上面帕博丽珠单抗的I期临床试验，我们继续来看它的II/III期临床试验。
在KEYNOTE-010试验中，共有来自24个国家、202个医学中心参与，共纳入1034名既往接受过其他治疗，且PD-L1表达阳性（≥1%）的晚期非小细胞肺癌患者。这些患者随机分为两组，分别接受化疗或帕博丽珠单抗（2mg/kg或10mg/kg ，每3周1次）治疗。结果显示，和化疗相比，使用帕博丽珠单抗能显著延长患者的生存期，且不良反应更轻。此外，接受2mg/kg和10mg/kg剂量的患者，两组患者的生存时间相似。 [5]
无疑，这是一个令人鼓舞的结果。我们可以从以下几个方面解读KEYNOTE-010试验的结果（尤其注意第三点）：
第一，帕博丽珠单抗的疗效比传统化疗更理想，不良反应也更轻。这说明该药品符合受益-风险评估的要求；
第二，试验中使用的是单药治疗，且2mg/kg和10mg/kg相比，较低剂量并不存在劣势；
第三，需要注意的是，从这个试验结果，并不能推到所有的肺癌患者。试验中纳入的患者是有限制的：“既往接受过其他治疗”、“PD-L1表达阳性”、“晚期”、“非小细胞肺癌” 。事实上，试验的患者纳入和排除标准很详细，包含很多指标，在此就不具体列出了。肺癌的组织病理和分子病理结果分为很多种，也就是说，如果肺癌的“PD-L1表达阴性”或者“病理结果不是非小细胞肺癌” ，那单单KEYNOTE-010研究不能证明帕博丽珠单抗有效。