免疫疗法再立功！APOE抗体治疗阿尔茨海默症

作者|刹那小公子
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当你老了，头发花白，睡意沉沉，
倦坐在炉边，取下这本书来，
慢慢读着，追梦当年的眼神，
那柔美的神采与深幽的晕影。
多少人爱过你青春的片影，
【免疫疗法再立功！APOE抗体治疗阿尔茨海默症】-----叶芝
你可幻想过自己的老年生活？在中国， 65岁以上老人患阿尔茨海默症（AD）的比例达到了8% ，其可谓是对老年人最可怕的疾病之一:人之所以成为人的一切因素随着病情发展逝去，忘记曾经发生的一切，忘记挚爱，忘记自己。著名作家普拉切特被诊断出阿尔茨海默，面对绝症，普拉切特决定去死，因为他想以自己的身份死去，而非行尸走肉。
近年来，针对AD的疗法获得了突破性进展，给患者带来了希望。来自于WashingtonUniversityinSt.Louis的Holtzman团队，利用针对APOE的免疫疗法，为治疗该疾病提供了新的可行性。该文章发表于最新一期Science子刊ScienceTranslationalmedicine 。

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1.APOE抗体HAE-4抑制淀粉样斑块和脑淀粉样血管病变
AD是一种慢性病，其最广为人知的治病机理是amyloid-b在大脑实质中形成淀粉样斑块，以及在脑血管中造成脑淀粉样血管病变（CAA）。这两种进程逐渐累积，最终在15到20年后造成认知障碍，即表现出典型的AD临床症状。除此之外， APOE基因通过影响amyloid-b的积聚和清除，是目前发现的风险性最高的影响AD进程的遗传因素之一。因此，及时发现AD早期进程，并进行临床干预，可以有效地抑制AD的发展，极大的提高老年人的生活质量。
该团队近年来一直致力于使用APOE抗体HAE-4治疗AD ，其先前在JEM ， JCI等杂志发表的研究结果发现， HAE-4抗体可以有效的抑制大脑实质中的淀粉样斑形成。为了进一步验证该特异性抗体能否同时作用于脑淀粉样血管病变（CAA），在不产生严重副作用的情况下提高血管功能，该团队建立了人类APOE过表达的转基因小鼠。可以看到，该小鼠在10周后大脑中呈现出了明显的amyloid-b堆积（HJ3.4B+）和纤维纠缠（ThioS+），这两项指标均指示着AD的发生；而经过HAE-4抗体两周治疗的小鼠，其病症则显著减轻。通过分离提取脑血管成分，该团队发现， HAE-4抗体处理后，脑血管中amyloid-b含量显著降低。

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该实验证明了， HAE-4不仅可以抑制淀粉样斑块，同样对脑淀粉样血管病变也有显著改善作用。
2.HAE-4抗体治疗可恢复CAA诱发的血管病变
进一步的，既然HAE-4抗体可以抑制CAA ，那其是否可以缓解CAA造成的血管功能失常和SNAP等药物刺激，以及CO2处理诱发的高碳酸血症，均可以诱发血管舒张，而血管在接受刺激后的舒张能力，能一定程度上表征血管的功能。该团队发现， AD小鼠经过HAE-4抗体处理后，与未治疗组比较，其血管功能显著恢复，接近正常非AD小鼠的水平。因此， HAE-4抗体，不仅能够在分子、组织层面上帮助清除蛋白沉淀，抑制CAA的发生，也能够极大的缓解AD诱发的血管功能失常。

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目前， AD研究已经成为了神经生物学的核心课题之一。随着我国进入老龄化社会，如何提升老年人生活质量，发挥老年人的经验优势，让老年人在老年生活中保持健康，为社会发挥余热，是十四五期间我国生命科学和医学领域所面临的重大挑战。医学研究应该紧贴人民需求，而不是单纯的为了发文章。该研究利用人源化小鼠拓展了HAE-4抗体在AD治疗中的应用前景，为AD治疗提供新的可行方案。