Cell封面：浙大团队揭示无膜细胞器异常是导致周围神经病的关键机制( 二 )

在此项研究中，崔琴琴等研究人员首先以导致CMT2D亚型的甘氨酰tRNA合成酶(GIycyI-tRNAsynthetase ， GIyRS)突变蛋白为切入点展开研究。当运动神经元面临不良环境刺激时，原本定位在细胞质中的GIyRS突变蛋白会进入新形成的SG中，并与SG中的核心蛋白G3BP发生异常相互作用（图2）。
研究人员通过活细胞荧光成像、邻近标记、定量蛋白质谱、STORM超分辨成像等技术发现， GIyRS突变蛋白与G3BP的异常相互作用不会影响SG组装——解聚的动态变化，却会显著干扰以G3BP为核心的SG蛋白网络，导致大量非SG组分异常滞留在SG中，从而扰乱细胞正常的应激反应，导致运动神经元抵御外界不良环境刺激的能力明显下降，更易发生轴突退变（图3）。
研究人员还进一步鉴定出GyRS突变蛋白与G3BP的结合位点位于其“内在无序区”(Intrinsicallydisorderedregion ， IDR) ，通过破坏二者的异常结合，能够消除GIyRS突变蛋白对SG的干扰，改善运动神经元抵抗不良环境刺激的能力，有效缓解CMT2D小鼠模型的疾病症状(图3) 。

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▲图3.不同CMT2蛋白的共性致病机制
最后，研究人员还发现这个机制可以进一步扩展到其他CMT2亚型。通过对20几种不同类型CMT2致病蛋白进行测试，研究人员发现这些原本定位在细胞内不同部位的蛋白质，在应激条件下大部分都可以进入SG并且与G3BP发生异常相互作用，引起SG异常，导致运动神经元应对环境不良刺激的能力下降。这些发现表明，应激颗粒异常很可能是介导不同亚型CMT的共性致病机制（图3）。
该研究主要受国家自然科学基金委“原创探索计划”、“器官衰老与器官退行性变化的机制”重大研究计划、科技创新2030重大项目等资助。
论文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.12.046
作者：刘海波
编辑：付鑫鑫
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