学术前沿：科学家在三阴性炎性乳腺癌领域取得新进展，可促进靶向治疗方法开发 _健康小知识

炎性乳腺癌(IBC)是一种高度侵袭性的恶性肿瘤，具有独特的临床和组织病理学特征，但其分子基础尚未剖析清楚。美国科学家评估了一个IBC细胞系A3250 ，它在小鼠异种移植瘤模型中再现了关键的IBC特征。

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研究者使用转录组RNA测序和OlinkTarget96炎症panel明确了A3250细胞表达高水平的CCL2趋化因子，且是驱动巨噬细胞扩张的关键因子，并间接促进了肿瘤的生长。总体，基于A3250的IBC模型将为探索IBC独特生物学提供新的见解。研究成果以“HighendogenousCCL2expressionpromotestheaggressivephenotypeofhumaninflammatorybreastcancer”为题，发表在NatureCommunication（中科院JCR一区， IF：14.919）上。

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研究结果
01、通过原发肿瘤分离建立了一种炎症性乳腺癌A3250 ，具有侵袭转移特性
A3250乳腺癌细胞系是从一个三阴性炎性乳腺癌（IBC）患者的原发肿瘤中分离并构建的细胞系。 STR分析证实该系是独特的,任何现有STR谱的相似性低于55% 。 A3250细胞表现出比通常研究的三阴性乳腺癌（TNBC）系MDA-MB-231细胞更高的集落形成能力。 A3250缺乏雌激素或孕激素受体(ER或PR) ， HER2(人类表皮生长因子受体-2 ， ERBB2)mRNA水平与其他TNBC细胞系相当。与MCF7或BT474肿瘤相比， A3250原位肿瘤也缺乏ER、PR或HER2蛋白。这些数据证实A3250是TNBC细胞系。 A3250人异种移植瘤模型显示了人IBC关键的临床和组织病理学特征，也保留了人类IBC的关键特征：A3250原位肿瘤会自发地转移到多个器官，如在6周内转移到前哨淋巴结（腹股沟）或更远的淋巴结（腋窝和肱）。 A3250肿瘤也显示出向肺和肝转移的高发生率（89%）。研究表明， A3250来源的肿瘤再现了人类IBC的侵袭性转移表型。
02、转录组学分析揭示了A3250细胞中与炎症相关的多种通路的激活
为了深入了解侵袭性IBC表型的潜在驱动因素，研究者对A3250细胞进行了转录组学分析。将A3250的基因表达谱与6个人TNBC细胞系（2个IBC和4个非IBC）进行了比较。分层聚类显示， A3250细胞与SUM149IBC细胞最接近。
IPA分析显示，与MDA-MB-231细胞相比， A3250在与炎症相关的通路中表现出显著的富集， A3250有10个典型通路被激活，其中8个与炎症相关。与IBC3相比， A3250显示了与纤维化、EMT和细胞骨架等相关的通路的激活。与MDA-MB-231和IBC3相比， A3250中PI3/AKT信号通路和肿瘤微环境被激活，信号素信号通路失活。与SUM149相比， A3250仅显示5条通路富集，其中与脂质代谢和炎症相关的LXR/RXR典型通路上调最为显著。
基因集富集分析(GSEA)分析显示， A3250与MDAMB-231相比有34个基因集显著富集，与IBC3相比有31个基因集显著富集，与SUM149相比有22个基因集显著富集。在与炎症相关的通路中，与MBA-MB-231、IBC3和SUM149相比，通过NF-κB的标志性“TNFA信号”在A3250中显著富集。 A3250相比MDA-MB-231和IBC3也存在JL6JAKSTAT3信号的富集。总体， IPA和GSEA分析表明A3250中多种炎症通路的激活。

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03、A3250IBC肿瘤引起明显的局部和全身炎症
病理学家对IBC中炎症浸润的程度和意义有不同的看法，人们普遍认为炎症是癌细胞堵塞真皮淋巴管的结果。因此，研究者试图与淋巴管浸润（LVI）相比，描述A3250肿瘤中炎症细胞积累的动力学。免疫染色显示炎症细胞在肿瘤侵袭皮肤淋巴管之前就已经积累了。丰富的炎症细胞富集可能是由于肿瘤来源的细胞因子的积极招募，而不是由于肿瘤栓塞阻塞淋巴管引起的。免疫染色进一步显示，在整个存活的A3250肿瘤和邻近的真皮中， F4/80+巨噬细胞的密度非常高。注射后4周检查了携带A3250肿瘤的小鼠的肺， H&E染色显示肺结构异常，其特征是密集的炎症浸润和肺泡结构缺失。流式细胞结果显示，与无肿瘤小鼠肺相比， Ly6Chi髓系细胞有增加趋势、血液中总CD11b+细胞、Ly6Chi炎症单核细胞和Ly6Ghi中性粒细胞的比例显著增加。