经验分享：药物早期临床试验研究中生物样本收集考量( 二 ) _健康小知识

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1.3粪便
药物在机体经过一系列吸收?分布及代谢等生物转化后,最终被排出体外?其中,肠道是药物的主要排出途径?粪便中药物或者代谢产物的量反映了药物经肠道排泄的量?因此,在药物早期临床试验研究中,常收集粪便以进行在研药物的代谢产物鉴定或者物料平衡研究?

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1.4其他类型的生物样本
有些药物可以通过唾液腺排出,并且主要以游离和非结合型的形式存在?由于唾液中药物的浓度与血浆浓度的比值恒定?药动学参数也与血浆中的计算结果相似,同时唾液的收集不受身体状况的影响,适合血液采集困难的药物早期临床试验研究?在一些临床试验研究中,我们也可以通过研究药物在乳汁中的排出情况,指导哺乳期用药?而对头发进行分段分析可以分析受试者的长程用药信息,但是可能受头发的生长速度?生长周期?药物代谢及采集部位等因素的影响?
2、生物样本的收集时间
药物在人体内经过吸收?分布及代谢后排出体外,这一过程中涉及了多个生物样本类型?我们在上文已经重点讨论了药物早期临床试验研究中血液?尿液及粪便等生物样本的特点与用途?下文将进一步展开叙述各个生物样本收集的时间节点,这也是准确呈现药物在人体内生物转化规律的必要前提?
2.1血液
对于单次口服给药的药物早期临床试验研究,为获取给药后完整的血药浓度?时间曲线,血样采集点的设计应包括药物在体内的所有时相,如吸收相?平衡相和消除相等?因此在设计采血点时,一般需进行以下几点考虑:
①根据药物的性质,一般在其吸收相至少需要2~3个采样点,对于吸收较快的血管外给药,应尽量避免第一个点为峰浓度?
②在峰浓度附近至少需要3个采样点?
③消除相一般需要4~6个采血点,以便于消除速率及半衰期等药动学参数的计算?整个采样时间应至少持续3~5个半衰期,或持续到血药浓度为峰浓度的1/10~1/20?
对于多次给药,在采血点设计时,一般需要根据单次给药的药动学研究中求得的消除半衰期,估算药物可能达到稳态浓度的时间,并连续采集3次给药前的谷浓度以确定已达稳态浓度?一般采样点最好安排在早上空腹给药前,以排除饮食?时辰以及其他因素的干扰?当确定已达稳态浓度后,在最后一次给药后,采集一系列血样,需要包含各时相,以测定稳态血药浓度?时间曲线?
2.2尿液
尿液的收集需要覆盖药物排泄的所有过程?一般建议在稳定性允许的条件下,按照一定的时间间隔取样并对其进行均质化处理,记录总量?每个收集时段结束时,务必嘱咐受试者将膀胱排空?同时,服药前也尽量排空尿液?
2.3粪便
收集粪便之前,首先需要叮嘱受试者排空尿液,避免粪便中混入尿液?随后,收集服药前和服药后的粪便?需对收集的粪便精确称重,并对其进行均质化处置?在一些情况中,我们也需要在药物临床试验机构对其进行干燥及粉化处理?而在同位素人体物质平衡试验中需收集受试者生物样本(尿液+粪便)的总放射性量超过给药量的90%,并且连续2d收集的放射性量不低于给药量的1%?
3、生物样本收集的其他考量
对生物样本中的原形药物?代谢产物或者药效指标进行定性定量分析是药物早期临床试验研究中非常重要的一部分内容?而如何确保目标物含量的准确性则是整个药物早期临床试验设计中需要重点关注的内容?其中,目标物在生物基质中的不稳定性是导致其测定结果偏离的主要因素?而药物在生物基质中的不稳定性主要源于药物自身的特征及生物基质的复杂性?生物基质中常包含各种活性化合物和活性酶类,催化了药物的不稳定性?