给膜蛋白照相的中国科学家：将抗抑郁药物研发带进全新时代( 二 ) “不想活了。”“上午来开药

2021年2月8日，强生旗下杨森制药公司发布信息称，临床研究数据显示，首次给药4小时后，就能出现效果。欧盟委员会授权该药物被用于治疗重度抑郁症患者。但S-氯胺酮也存在着一定的副作用，比如头晕、嗜睡、头痛、恶心等。超越S-氯胺酮这一药物是很多药企的梦想。
作为“明星药物” ， S-氯胺酮在美国、欧洲已上市两年，但尚未在中国上市。
如何研发具有中国自主知识产权、快速起效、副作用更小的新型抗抑郁药物？是大海捞针，还是采取其他策略？

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科学家团队
超越“偶然”：基础科研驱动的新药研发更高效
研发一个新药，平均要花费十年时间，耗资十亿美金，这几乎是药物研发界的共识。
为什么代价如此巨大？
“因为要对抗盲目，超越‘偶然’ ， ”竺淑佳向澎湃新闻表示，在不知道靶点结构，不知道什么样的化学分子能结合、能起效的情况下，去筛选一款药物，无异于大海捞针，但人们只能不断地去筛、去试，去碰碰运气。这无异于大海捞针，是不得已的无奈之举。这不是基础科研驱动的新药研发之路。
人们对氯胺酮抗抑郁作用的发现，也充满了偶然性。从被发明出来，到开发成为药物，历时50多年。
1962年，氯胺酮在医学临床上被用作麻醉剂，尔后因其被滥用、致幻、成瘾等副作用，被严格管控。直到临床医生意外发现，极低剂量的氯胺酮可快速抗抑郁。
氯胺酮其实有两种手性异构体：S-氯胺酮和R-氯胺酮。药物公司挑选了其中一种。
氯胺酮被发明出来57年后，人们仍不清楚它在人类大脑相关蛋白上的结合位点和诸多细节，难以针对性地改进这一化学分子。
已经开发出其他抗抑郁药物的基础上，人们为什么“拖延”了30多年，才研发出第一个快速抗抑郁药物？
可能一开始就走了弯路。对抗抑郁症，有两种理论：一种是瞄准5-羟色胺，人们想通过提高突触间隙内5-羟色胺的水平，来缓解抑郁症状。大量药企根据这一理论开发了多种药物，但起效慢，副作用明显；现在人们开始关注NMDA受体，希望通过调控其活性，来缓解抑郁症状。
NMDA受体是一种跨膜蛋白，它由四个蛋白质亚基围在一起构成，中间留有一个可以开闭的通道。在各种内部外部的刺激下，钙离子从这个通道里流过，影响着神经元乃至大脑的生理活动。
科学家培育出的学习能力和记忆能力超群的“聪明鼠”也与NMDA受体有关。但NMDA受体功能异常，与一系列神经和精神疾病密切相关，如抑郁症、精神分裂症、帕金森病和阿尔兹海默症等。
以NMDA受体为靶子的S-氯胺酮，因为速效，成了“明星药物” 。但它同样存在副作用。未来该怎么有效地改进S-氯胺酮，并延长其疗效？其他化学分子是否也具备同样甚至更好的治疗效果？
人们茫然而不得知。
灯塔在哪儿？
竺淑佳领衔团队最新发表的《自然》论文，通过电镜解析了NMDA受体的高分辨率结构， “看到”并确认了氯胺酮在NMDA受体上的结合位点。

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研究团队还进一步实验确认了前述结合位点中的关键氨基酸。这解释了作为药物使用的氯胺酮为什么只结合NMDA受体而非其他蛋白：前述关键氨基酸在人类大脑的其他受体蛋白的相应位置处罕有出现。
此外，研究团队还发现了NMDA受体上多个其他的活性位点。