给膜蛋白照相的中国科学家：将抗抑郁药物研发带进全新时代( 三 ) “不想活了。”“上午来开药

随着前述论文中靶点结构的解析，抗抑郁症的更多秘诀正在被揭开。基础科研驱动的新药研发更高效。
有没有比氯胺酮更有效、更低毒的抗抑郁药物？如果天然不存在，能不能设计一个或一系列这样的分子？
竺淑佳和合作者们正基于前述结构和位点信息，做这样的设计和测试。
竺淑佳解释说，虽然氯胺酮的多个衍生物已被相关公司申请专利保护，但根据结合位点的结构，我们可以尝试设计更多更匹配化学小分子；同时，目前还在NMDA受体蛋白上发现了多个其他的活性位点，有望研发新的调控策略。
此外，目前被解析的NMDA受体只是人类大脑中最主要的两种亚型，还有很多种亚型等待解析。
更有趣的是，不同亚型似乎对应着不同脑区，它们的表达丰度存在差异。大脑似乎对它们有偏好。能否开发针对不同脑区的精准治疗方案？这给人们提供了巨大的想象空间。
著名结构生物学家、中国科学院院士张明杰对前述最新成果进行评论称，竺淑佳团队的这一突破性的工作有着极其重要的科学意义和临床价值。通过这些结构信息来设计新的化合物，让这些化合物能够达到更有选择性，更有效地抑制NMDA受体的活性，而同时能降低药物类似成瘾等的副作用。
张明杰表示，除了极大地推进我们对NMDA受体工作机制的科学认知，竺淑佳实验室近年来一系列的研究也提示我们，也许可以通过多靶点来调控NMDA受体，进而取得具有更佳临床表现的治疗抑郁的药物组合。
也就是说，或许可以探索一个抗抑郁症的“鸡尾酒疗法” 。
针对前述突破性成果，浙江大学医药学部主任段树民院发表评论称，竺淑佳团队及其合作者利用冷冻电镜技术解析了氯胺酮结合NMDA受体的结构，并利用分子动力学模拟找到了多个结合位点，这些重要发现对发展新的快速高效、低副作用的抗抑郁药将具有重要的指导意义。
突破瓶颈，给膜蛋白打一束光
竺淑佳和团队成员给NMDA受体膜蛋白拍了很多“照片” ，直到看清它的结构细节和运作机制。
“全世界目前大概只有三个实验室能制备出这样的蛋白。 ”竺淑佳说， “这个领域竞争很激烈，大家都知道NMDA受体很重要，都想要知道的它的结构。 ”
为什么她的实验室率先取得突破？
竺淑佳认为，这可能跟长期积累有关。从2006年到2021年， 15年里，她一直围绕NMDA受体开展研究工作，从最初的小鼠表型，到该受体分子的功能，到其分子结构和机制，研究越来越深入，焦点始终没变——NMDA受体的功能、结构、分子机制。 “这个分子，我计划研究一辈子。 ”
“NMDA受体的分子很大，是膜蛋白，很动态，结晶的方法解析不了，所以只能用冷冻电镜的方法。 ”在她的讲述里，冷冻电镜方法像是站在一个人身旁，从前后左右、上上下下等各个角度，向这个人打一束光，然后拍下影子，最终根据这些影子，还原出这个人的容貌。实验难度巨大，但在理论和实践层面，都已验证其可行性。
在实际的实验操作中，研究人员不可能站在这个“人”的所有角度来打一束光。一个替代的解决方案是，只从一个角度打光，但拍一群“人”的影子，但要求这群“人”长得一模一样。
他们拍的“人”实际上是NMDA受体——四个蛋白亚基围成一个大通道的巨大蛋白。而难度在于制备出这样的完整的、稳定的、均一的蛋白。
竺淑佳说，冷冻电镜实验的后半程几乎可以自动化，但实验开始的蛋白制备环节却是绕不过去的难题。她和实验室成员花了两年时间终于突破了这一瓶颈。