转移性乳腺癌|一文回顾｜转移性乳腺癌治疗史上的里程碑式研究转移性乳腺癌|乳腺癌|her2|晚期

近年来，随着分子生物学的研究进展及对乳腺癌认识的逐渐深入，转移性乳腺癌的治疗已取得了革命性的进步，个体化诊疗已经贯穿乳腺癌诊治的每一个环节，患者生存结局和生活质量明显提高。在此我们总结了转移性乳腺癌领域具有里程碑意义的临床试验，这些研究成果改变了转移性乳腺癌的临床实践。
HR+/HER2-转移性乳腺癌
1.
内分泌治疗
代表药物：
选择性雌激素受体调节剂（SERM）：他莫西芬/托瑞米芬
芳香化酶抑制剂（AI）：阿那曲唑/来曲唑/依西美坦
选择性雌激素受体降解剂（SERD）：氟维司群
晚期乳腺癌患者在选择内分泌治疗药物时，应考虑患者在辅助治疗阶段使用内分泌药物的种类和时间。绝经前乳腺癌患者复发转移后，应先进行卵巢功能抑制或手术切除，再参考绝经后患者治疗选择。在绝经后患者中，与他莫西芬相比，AI可提高患者客观缓解率（ORR），显著改善总生存期（OS）。FIRST研究、FALCON研究和CONFIRM研究表明，对于未经内分泌治疗的晚期患者，氟维司群500mg的疗效优于250mg，且较AI治疗OS更有优势。III期FALCON研究证实，氟维司群较第三代AI延长了无进展生存期（PFS），差异具有统计学意义。III 期 SWOG 0226研究显示，作为绝经后晚期HR+乳腺癌患者的一线治疗方案，氟维司群联合阿那曲唑较阿那曲唑单药能够显著延长PFS和OS 。但在FACT和SoFEA研究中，氟维司群和阿那曲唑联合并未获得阳性的结果，原因可能在于入组人群的差异。

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2.
CDK4/6抑制剂
代表药物：
哌柏西利、阿贝西利、Ribociclib
CDK4/6抑制剂的应用改变了HR+/HER2-晚期乳腺癌的临床治疗模式，患者生存也获得突破性改善。CDK4/6抑制剂联合AI的临床研究（PALOMA-2、MONALESSA-2、MONARCH-3和MONALESSA-7）均入组一线治疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者。尽管每个研究的PFS略有差异，但与AI相比，CDK4/6抑制剂联合方案均降低疾病进展风险近50%，风险比（HR）为0.54～0.58 。
目前，仅MONALEESA-7研究的总生存率有了初步结果，ribociclib联合内分泌治疗绝经前和围绝经期患者随访42个月，总生存率分别为70.2%和46.0%，死亡风险下降约30%，其他研究的总生存率结果尚未达到。
PALOMA-3、MONARCH-2和MONALEESA-3研究是关于CDK4/6抑制剂联合氟维司群用于既往内分泌治疗失败的重要的Ⅲ期研究。PALOMA-3、MONARCH-2和MONALEESA-3研究入组的患者大部分为接受二线及后线治疗的患者，MONARCH-2和MONALEESA-3研究中50%以上为接受一线治疗的患者，MONALEESA-3研究有19%为初治的患者。与CDK4/6抑制剂联合AI研究结果类似，尽管入组人群不同，但CDK4/6抑制剂联合氟维司群减少疾病进展的风险类似，疾病进展风险下降40%～50%，HR为0.50～0.59；死亡风险下降20%～30%，HR为0.72～0.79 。PALOMA-3研究意向治疗人群的OS未达到统计学差异，可能与入组患者多为后线治疗有关，78%为二线和后线治疗患者，约30%的患者接受过解救化疗。

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【转移性乳腺癌|一文回顾｜转移性乳腺癌治疗史上的里程碑式研究】3.
PI3K抑制剂和mTOR抑制剂
代表药物：
依维莫司、alpelisib
乳腺癌内分泌治疗后的耐药可能与PI3K/AKT/ｍTOR信号传导通路的激活有关。有关乳腺癌内分泌治疗耐药后的靶向治疗选择，Ⅲ期BOLERO-２研究证实，对非甾体类AI治疗失败的HR+/HER2-绝经后晚期乳腺癌患者，与依西美坦单药组比较，依维莫司联合依西美坦患者的PFS（10.6个月vs 4.1个月）明显延长。II 期 PrE0102研究表明，对于AI耐药的HR阳性晚期乳腺癌患者，对比氟维司群单药，依维莫司联合氟维司群的 PFS 翻倍（10.3 个月 vs 5.1 个月，P =0.02）。然而上述两项研究OS均未达到统计学差异。