来曲唑促排卵研究进展

无排卵或排卵障碍是引起不孕的主要原因之一。促排卵治疗是辅助生殖技术(assisted reproductive technology，ART)中关键的一步，应用于排卵障碍导致的不孕症治疗，或用于有正常排卵的超排卵助孕技术。现在一般常用的促排卵药物有克氯米芬(clomiphene citrate，CC)、人绝经期促性腺激素(human menopausal gonadotropin，HMG)、促卵泡素(follicle stimulating hormone，FSH)、促性腺激素释放激素激动剂(gonadotropinreleasing hormone agonist，GnRHa)、促性腺激素释放激素颉颃剂(GnRH antagonist，GnRHA)、生长激素(growth hormone，GH)等，并且在实际操作中根据患者的具体情况而制定很多治疗方案。这些促排卵药的应用为获取多个卵子提供了保证。但是，又可以直接或间接影响内源性激素平衡，干扰子宫内膜的正常发育和内膜与胚泡发育的同步性，影响内源性甾体激素对子宫内膜的生理调节作用，使子宫内膜不同于自然周期，从而影响胚泡的着床和胚胎发育，导致临床妊娠率较低，约28%[12] 。此外，若使用不当还会产生不良反应，如流产、多胎、早产、孕期合并症，甚至发生严重的卵巢过度刺激综合征(ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS) 。青岛市立医院妇科孙宝治曲阜市人民医院妇产科李存利
用于治疗雌激素依赖性疾病的芳香酶抑制剂(aromatase inhibitors，AIs)——来曲唑(letrozole，LE)，其促排卵作用已引起国内外学者的关注，近年来对其的研究和应用非常多。
1　来曲唑促排卵简史
1997年LE应用于动物促排卵研究[3] 。Mitwally M等[4]正式将其应用于临床，取得了良好的结果，证实了LE有类似CC的促排卵作用。从此，国外多家生殖中心的临床研究也肯定了LE的促排卵疗效。双盲随机对照试验也表明，LE有促使卵泡生长的效果[5] 。Casper R F[6]分析和总结了LE促排卵的机制与优越性，提出了LE可能成为新一代促排卵药物。
2　来曲唑的药代动力学
LE化学名为4,4’[(1H1,2,4三唑1基)亚甲基]双苄腈，是一种口服的非甾体高效选择性的第三代芳香化酶抑制剂，为人工合成的苄三唑类衍生物。与雌激素生物合成的限速酶——P450芳香化酶(aromatase cytochrome P450，P450arom )中的亚铁血红素可逆性结合，1 mg/d～5 mg/d的剂量可抑制雌激素水平的97%～99%，对酶的抑制程度可达99%以上，显著降低雌激素水平[7] 。P450arom是位于染色体15q21.2区位的CYP19基因编码产物，可分别将雄烯二酮和睾酮转化为雌酮和雌二醇。
LE由于选择性高，不影响其他甾体激素生物合成。口服LE后药物很快在胃肠道被完全吸收，1 h达最高血药浓度，并很快分布到组织间；其半衰期短，约48 h(范围30 h～60 h)，可以很快从体内被清除；生物利用度高，达99.9%[8]；血清蛋白结合率低(60%)；被清除主要通过代谢成无药理作用的羟基代谢产物的途径，几乎所有LE代谢产物和约5%原药通过肾脏排泄。各项临床前研究表明，LE对全身各系统及靶器官没有潜在的毒性，无明显禁忌症，安全且相对价廉。
3　来曲唑促排卵的机制
促排卵技术的机理基于卵子发生、卵泡生成的基本理论。排卵功能的健全，主要依赖于下丘脑垂体卵巢轴的正负反馈的正常调节。LE 的促排卵机制目前尚不十分明确，推测可能分为两部分[9] 。
3.1　中枢作用
卵巢产生循环中的雌激素和脑局部产生的雌激素可对下丘脑垂体性腺轴产生负反馈作用，从而使垂体促性腺激素的释放减少。应用LE阻断雌激素的产生(可同时抑制卵巢和大脑中雌激素的生成)，可解除雌激素对下丘脑垂体性腺轴的负反馈抑制作用，促使内源性促性腺激素分泌增多，刺激卵泡发育。中枢雌激素减少的同时可使血中激活素水平升高，通过对促性腺激素的直接刺激作用而使FSH的合成增多。