肿瘤|《科学》子刊：紫杉醇“捧杀”癌细胞！( 二 ) 诱导|多极|患者|癌细胞|极纺锤

果不其然，紫杉醇的杀伤效果增强了。因为紫杉醇可以进一步诱导促进癌细胞发生多级分裂，所以癌细胞的死亡率就大大提升了！
那么反过来，降低紫杉醇诱导产生的多级分裂，是不是就能够降低紫杉醇的细胞毒性呢？
Wearor团队又用了两种方式来抑制多级分裂——抑制单极纺锤体蛋白激酶1（Mps1/TTK）和过表达有丝分裂阻滞缺陷蛋白1（Mad1）。结果表明，当细胞中紫杉醇诱导的多极分裂减少时，染色体不稳定性降低，对三阴性乳腺癌细胞MDA-MB-231在体外和体内的细胞毒性就降低了。

文章图片

过表达Mad1的MDA-MB-231细胞在紫杉醇处理后的体外细胞死亡率和体内肿瘤体积变化
Wearor团队又进一步检验了其他类型的染色体不稳定性，是否能增强乳腺癌细胞对紫杉醇的敏感性。
为此，他们采用了同为三阴性乳腺癌细胞的Cal51细胞系，这个细胞系倾向于把被诱导的多极纺锤体恢复成双极纺锤体，因此紫杉醇诱导和Mad1上调对它的多极分裂影响都不大。
不过Mad1的上调会破坏Cal51细胞有丝分裂检查点信号，减少Cal51细胞有丝分裂时间，并增加有丝分裂错误；而CENP-E的抑制会导致Cal51细胞纺锤体两极处或附近的错位染色体显著增加。从实验结果来看，这两种方法都能让Cal51细胞对紫杉醇更加敏感。
因此，其他类型的染色体不稳定性也能增强乳腺癌细胞对紫杉醇的敏感性。

文章图片

最后， Wearor团队又回归临床，对37例病例资料进行了回顾性队列研究，观察到染色体不稳定性和紫杉醇敏感性之间存在一定的相关性。
总而言之，这篇文章指出了临床上紫杉醇是通过抑制有丝分裂发挥作用的误区，发现紫杉醇是通过强化癌细胞染色体的不稳定性来发挥抗癌作用。这个发现提示，治疗前染色体不稳定性水平高的乳腺癌患者对紫杉醇更敏感。
因此，染色体不稳定性有望成为紫杉醇治疗乳腺癌的生物标志物，对临床治疗和方案调整有一定的价值。

文章图片

参考文献：
[1] Scribano CM, Wan J, Esbona K, et al. Chromosomal instability sensitizes patient breast tumors to multipolar divisions induced by paclitaxel. Sci Transl Med. 2021;13(610):eabd4811. doi:10.1126/scitranslmed.abd4811
【肿瘤|《科学》子刊：紫杉醇“捧杀”癌细胞！】[2] Milross CG, Mason KA, Hunter NR, Chung WK, Peters LJ, Milas L. Relationship of mitotic arrest and apoptosis to antitumor effect of paclitaxel. J Natl Cancer Inst. 1996;88(18):1308-1314. doi:10.1093/jnci/88.18.1308