深耕细作，以HER2为靶点的ADC药物在晚期胃癌的广泛探索( 二 )

在具有“精准靶向、强效杀伤”特性的基础上对ADC的药物抗体比（drug-antibodyratio,DAR）进行优化可进一步提升ADC对肿瘤的杀伤作用，提高药物治疗窗。连接子与抗体的偶联方式和偶联技术是影响DAR的关键因素之一，同时还会影响药物的均质性。常见偶联方式包括天然氨基酸偶联和非天然氨基酸偶联。天然氨基酸偶联方式主要包括赖氨酸的氨基偶联和半胱氨酸的巯基偶联，采用后者进行偶联能更好保证ADC的均质性，且最大DAR可达到8 。已经在胃癌领域获批适应症的HER2-ADCRC48和T-DXd均采用这一偶联方式，但由于偶联技术不同， RC48的DAR约为4 ， T-DXd的DAR达到了8 ，且均质性更强。另一在研ADCARX788采用非天然氨基酸定点偶联技术，药物均质性强，但DAR较低，大约为2[16-18] 。
总体而言，与传统的化疗药物或单抗类药物相比， ADC作为强效细胞毒药物和单克隆抗体的复合物，具有“精准靶向、强效杀伤”的优势，表现出了“1+1＞2”的效果。部分ADC通过结构优化还展现出了“旁观者效应” ，这对于异质性很强的肿瘤的治疗具有重大意义。 HER2的表达与胃癌的发生发展密切相关，目前胃癌领域已有多个针对HER2的ADC进入临床（详见表1）[19] 。其中备受瞩目的是T-DXd、RC48和ARC788 ，接下来为大家着重介绍这三种药物。
表1.胃癌领域HER2靶向ADC药物研究进展[19]
T-DXd ，胃癌领域国际上首个抗HER2ADC ，开启胃癌ADC元年
T-DXd由人源化单克隆抗体曲妥珠单抗、基于GGFG四肽序列的可裂解连接子和新型DNA拓扑异构酶Ⅰ抑制剂DXd组成。由于采取了诸多创新设计， T-DXd取得了堪称惊艳的临床效果，在HER2阳性胃癌治疗领域脱颖而出，是国际上最早获批HER2阳性晚期胃癌适应症的ADC 。
2020年5月，美国食品药物管理局（FDA）授予T-DXd突破性疗法认定（BTD）。
2020年9月，日本厚生劳动省（MHLW）批准T-DXd用于既往接受过化疗的HER2阳性不可切除性晚期或复发性胃癌患者的治疗。
2021年1月，美国FDA批准T-DXd用于既往接受过曲妥珠单抗治疗的局部晚期或转移性HER2阳性胃或胃食管交界处腺癌（以下简称胃癌）成人患者的治疗。
图4.T-DXd结构示意图[19]

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图5.T-DXd在HER2阳性晚期胃癌的研究汇总
Ⅰ期A-J101研究探索了T-DXd单药在HER2阳性晚期胃癌患者中的疗效与安全性[20] ，确定了二期临床研究推荐剂量（recommendedphase2dosage ， RP2D）为6.4mg/kg 。随后进行的Ⅱ期随机对照研究DESTINY-Gastric01研究则证实了T-DXd单药治疗HER2阳性晚期胃癌患者的临床效果。该研究的主要队列纳入187例至少接受过2种治疗方案（含曲妥珠单抗）失败的患者，相较于研究者选择的化疗方案， T-DXd单药方案显著提高了患者的临床获益，中位OS为12.5个月vs8.4个月， ORR：51.3%vs14.3% ，其中有9%的患者达到了CR[21,22] 。在探索队列中， T-DXd单药也使得IHC2+/ISH-的HER2低表达患者的ORR达到了36.8% ， IHC1+患者的ORR达到了19% ，显示出了T-DXd优异的临床疗效同时也验证了T-DXd的结构优势[23] 。

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图6.DESTINY-Gastric01研究设计[21]
DESTINY-Gastric06研究是DESTINY-Gastric01研究在中国的桥接试验，将验证T-DXd单药在中国HER2表达（IHC3+/2+）、既往至少接受过2种系统治疗的晚期胃癌患者中的疗效及安全性[24] 。该研究正顺利进行，后续结果的公布将继续夯实T-DXd在HER2阳性患者晚期胃癌领域治疗的地位。
DESTINY-Gastric02研究评估了T-DXd二线单药治疗HER2阳性不可切除或转移性胃癌在西方人群的疗效和安全性。该研究共纳入79例患者。数据分析显示ORR达42% ， DCR达81%、中位DoR长达8.1个月，中位PFS为5.6个月，中位OS达12.1个月，且未出现新的安全性信号[25] 。 DESTINY-Gastric04研究则将头对头比较T-DXd单药与目前标准二线治疗方案（雷莫西尤单抗联合紫杉醇）在HER2阳性晚期胃癌患者的疗效与安全性[24] ，目前正在入组中。此外， DESTINY-Gastric03研究旨在评估T-DXd单药或联合方案一线治疗HER2阳性局部晚期或转移性胃癌患者的疗效与安全性，目前已确定T-DXd联合化疗的RP2D为6.4mg/kg[26] 。