深耕细作，以HER2为靶点的ADC药物在晚期胃癌的广泛探索( 三 )

基于T-DXd在HER2阳性晚期胃癌患者中的优异疗效，另有一项研究者发起的EPOC2003研究将探索T-DXd单药在新辅助阶段对HER2阳性患者的疗效与安全性，也期待该项研究数据的公布进一步推动T-DXd在更广泛人群的应用[27] 。
T-DXd在HER2阳性晚期胃癌治疗上取得了巨大成功。基于DESTINY-Gastric01研究， T-DXd已经在日本和美国等国家获批HER2阳性晚期胃癌患者治疗的适应症，同时进入了NCCN胃癌临床实践指南、ESMO胃癌临床实践指南和《CSCO胃癌诊疗指南》。期待后续研究结果的更新推动T-DXd适用人群的扩大。
RC48 ，胃癌领域国内首个获批的ADC
RC48由人源化抗HER2单克隆抗体Hertuzumab与单甲基澳瑞他汀E（ＭＭAE）通过可裂解连接子偶联而成。 DAR约为4 ，载药具有膜渗透性，因此也具备旁观者效应[17] 。
图7.RC48结构示意图[19]
RC48在2021年被国家药品监督管理局（NMPA）授予有条件上市许可，用于治疗接受过至少两种化疗的局部晚期或转移性HER2表达（IHC3+/2+）胃癌患者。
图8.RC48在HER2阳性晚期胃癌的研究汇总
一项针对晚期或转移性HER2表达（IHC3+/2+）实体癌患者的Ⅰ期研究发现RC48对HER2阳性实体瘤具有良好的耐受性和抗肿瘤活性[28] ，随后开展了针对HER2表达（IHC3+/2+）的晚期胃癌患者的单臂、多中心、Ⅱ期C008研究。该研究纳入127例至少接受2线化疗治疗失败的局部晚期或转移性胃癌患者，研究结果显示， RC48在三线及以后患者中的ORR为24.8% ， DCR为42.4% ， PFS为4.1个月，中位OS为7.9个月[29] ，显示出了RC48在后线HER2表达胃癌患者中的良好疗效。 RC48也凭借此项研究被NMPA授予有条件的上市许可。

文章图片
图9.C008研究设计[29]
Ⅲ期C007研究是对C008研究结果的上市后验证，该研究同样纳入既往至少接受过两线化疗的HER2表达（IHC3+/2+）晚期胃癌患者，将头对头比较RC48与研究者选择的化疗方案的疗效和安全性[30] 。除了两项注册性研究，另有三项研究者发起的研究将分别探索RC48联合呋喹替尼针对晚期二线胃癌患者、RC48联合S-1针对晚期一线HER2低表达（IHC2+/ISH-）胃癌患者和RC48联合PD-1及卡培他滨在新辅助阶段的疗效与安全性[24] 。
ARX788
在HER2阳性胃癌患者中具有一定潜力
ARX788同样在胃癌中展现出巨大潜力，其由曲妥珠单抗和细胞毒性小分子药物AS269通过非天然氨基酸定点偶联的方式连接而成，具有较好的均质性。但药物DAR较低，大约为2 。另外由于连接子不可裂解，并且载药膜渗透性较差，因此ARX788不具有旁观者效应，抗肿瘤活性可能有限[18] 。

文章图片
图10.ARX788结构示意图[19]
2021年3月获得FDA授予ARX788孤儿药资格，用于二线治疗HER2阳性晚期胃癌。目前ARX788在胃癌领域开展了两项临床研究， Ⅰ期ACE-Gastric-01研究确定ARX788单药的最大耐受剂量和Ⅱ期推荐剂量，并评估其抗肿瘤活性。总人群中确定的ORR为37.9% ，其中1.3mg/kg剂量组为33.3% ， 1.5mg/kg组为46.2% ， 1.7mg/kg组为28.6% 。中位随访10个月，中位PFS和OS分别为4.1个月和10.7个月。中位DoR为8.4个月[31] 。目前， ARX788单药二线治疗HER2阳性晚期胃癌的国际多中心、随机、开放、阳性对照的Ⅱ/Ⅲ期ACE-Gastric-02研究（CTR20211583）正在全球范围开展[30] 。
图11.ARX788在HER2阳性晚期胃癌的研究汇总

文章图片
图12.ACE-Gastric-01研究研究设计[31]
总结
目前，抗HER2治疗已经是HER2阳性晚期胃癌患者的标准治疗方案，以T-DXd为代表的抗HER2ADC已成为HER2阳性晚期胃癌后线治疗的新方案，获各大权威指南强力推荐。期待这些ADC更多的数据公布，为HER2阳性胃癌治疗添加新曙光。