深耕细作，以HER2为靶点的ADC药物在晚期胃癌的广泛探索

导语
T-DXd作为国际上首个胃癌治疗领域获批的ADC药物，与其他ADC在HER2阳性晚期胃癌进行差异化布局，改善晚期胃癌治疗疗效，优化治疗模式。
根据最新GLOBOCAN数据[1] ， 2020年全球胃癌新发病例约109万，排名第五，死亡病例77万，排名第四。中国的新发病例和死亡病例均占全球40%以上，居世界第一。研究表明，人表皮生长因子受体2（HER2）过表达或基因扩展与胃癌的发生发展密切相关，大约12%-20%的胃癌患者会出现HER2过表达或基因扩增[2] 。随着胃癌分子分型的不断深入研究，以HER2为靶点的新型靶向治疗手段逐渐成为HER2阳性晚期胃癌的主要探索方向。但从图1显然可见，虽然抗HER2一线治疗延长了HER2阳性晚期胃癌患者的总生存期（OS），但在一线治疗后疾病进展的患者中OS不足11个月，疗效不尽如人意[3-11] 。并且，一线曲妥珠单抗耐药后的治疗方案有限，还需要新的治疗选择以进一步提高患者临床获益。新型抗体偶联药物（ADC）兼备单抗药物的“靶向制导”作用和化疗药物的强效抗肿瘤效应，被广泛用于多种肿瘤治疗，在胃癌治疗领域同样备受关注，它的出现改变了HER2阳性晚期胃癌的治疗格局。

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【深耕细作，以HER2为靶点的ADC药物在晚期胃癌的广泛探索】图1.HER2阳性晚期胃癌既往治疗方案的OS获益[3-11]
数据源于2022年《CSCO胃癌诊疗指南》：1.二期研究；2.既往未应用过曲妥珠单抗；3.既往铂类治疗失败且未接受过曲妥珠单抗
ADC药物，精准与高效兼备，成为治疗晚期胃癌领域璀璨新星
ADC是一种将高活性小分子细胞毒性载药通过连接子偶联至单克隆抗体的高效生物药物，其与肿瘤细胞表面抗原特异性结合后形成ADC-抗原复合物，该复合物被内吞进入肿瘤细胞并在溶酶体中被分解释放高效力载药。载药可破坏DNA或阻止肿瘤细胞分裂，从而实现精准杀死肿瘤细胞的效果[12] 。

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图2.ADC药物的结构及作用机制[12]
抗体作为ADC的“制导装置” ，主要功能是靶向作用，因与靶点具有较高的亲和力而可特异性作用于肿瘤细胞，避免对正常细胞的损伤[13] 。因此与单纯的化疗药物相比， ADC具有“精准杀伤”的优势，治疗窗更宽、安全性更好。
细胞毒性载药作为ADC药物的“弹头” ，是其发挥抗肿瘤效应的关键组成部分。以ADC类药物T-DXd（DS-8201）为例，其载药DXd抑制拓扑异构酶Ⅰ的能力约是SN-38的10倍（SN-38是伊利替康的活性代谢物，其抑制拓扑异构酶Ⅰ的能力约是伊利替康的100-1000倍）[14] ，因此与单抗类药物相比， ADC又具备了强效的细胞毒作用，抗肿瘤活性更强。
连接子是ADC药物的第三个重要组成部分，其性质决定了ADC在血液循环系统中的稳定性。设计优良的连接子可有效避免因载药提前释放造成的血液系统不良事件等其他“off-tumor”不良事件，还能保证ADC被内吞进入肿瘤细胞后，在溶酶体中迅速分解以高效释放载药杀伤肿瘤细胞。目前连接子主要分为可裂解和不可裂解两大类。以T-DXd为例，其采用优化的可裂解的连接子，因此T-DXd既能在血液系统中保持结构稳定，又能在肿瘤细胞内高效释放载药。同时，由于DXd具有良好的膜穿透性， T-DXd还可杀伤邻近的肿瘤细胞，即具有“旁观者效应” ，这一特点对于靶抗原表达异质性肿瘤的治疗有重要意义[14] 。 T-DM1是第一个探索晚期胃癌治疗效果的ADC药物，其连接子不可裂解，导致载药无法透过细胞膜，因此不具有旁观者效应，无法克服肿瘤异质性。这可能是其未能在晚期胃癌的治疗上取得成功的原因（Ⅱ/Ⅲ期临床研究GATSBY研究显示与化疗方案的疗效相比， T-DM1的ORR数据无统计学差异、mPFS和mOS均未延长[15]）。