学术前沿：我国科研团队在三阴性乳腺癌(TNBC)治疗领域取得新进展 _健康小知识

三阴性乳腺癌(TNBC)约占所有原发性乳腺癌的15%-20% ，转移后的中位总生存期仅为13-18个月。由于缺乏特异性的分子靶点，治疗TNBC仍然是一个巨大的挑战。

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2023年1月10日，陆军军医大学卞修武及金国祥共同通讯在CellResearch（IF=46）在线发表题为“TargetingATAD3A-PINK1-mitophagyaxisovercomeschemoimmunotherapyresistancebyredirectingPD-L1tomitochondria”的研究论文，该研究表明靶向ATAD3A-PINK1-线粒体自噬轴通过将PD-L1重定向到线粒体来克服化疗免疫治疗耐药性。该研究发现ICI加紫杉醇的治疗反应与PD-L1的亚细胞重分布有关。在ICI联合nab-紫杉醇的免疫治疗队列中，有应答者的肿瘤样本显示PD-L1在线粒体上显著分布，而无应答者的肿瘤样本显示PD-L1在肿瘤细胞膜上而不是线粒体上积累增加。作者的结果还揭示了PD-L1的分布模式受ATAD3A-PINK1轴的调控。
在机制上， PINK1通过线粒体自噬途径将PD-L1募集到线粒体进行降解。重要的是，紫杉醇通过抑制PINK1依赖的有丝分裂来增加ATAD3A的表达，从而破坏PD-L1的蛋白平衡。临床上，在ICI联合紫杉醇治疗前检测到ATAD3A高表达的肿瘤患者与ATAD3A低的肿瘤患者相比，无进展生存期明显缩短。临床前结果进一步表明，靶向ATAD3A可重置良好的抗肿瘤免疫微环境，提高ICI联合紫杉醇治疗的疗效。总之，该结果表明ATAD3A不仅可以通过阻止PD-L1线粒体分布作为ICI联合治疗的耐药因子，而且可以作为增加化疗免疫治疗反应的有希望的靶点。
另外， 2023年1月6日，中国科学技术大学/陆军军医大学卞修武、中国医学科学院/北京协和医院冷泠、陆军军医大学平轶芳与姚晓红在SignalTransductionandTargetedTherapy（IF=38）杂志在线发表题为“COVID-19-associatedmonocyticencephalitis(CAME):histologicalandproteomicevidencefromautopsy”的研究论文，该研究通过对COVID-19尸检脑的系统病理和蛋白质组学分析，确定了伴有单核细胞浸润和胶质细胞激活的COVID-19相关脑炎的分子特征。单核细胞浸润和小胶质细胞活化表明它们有可能成为COVID-19的治疗靶点。总之，这项研究结果确定了COVID-19相关单核细胞脑炎(COVID-19-associatedmonocyticencephalitis,CAME)的组织病理学和分子特征，并提出了潜在的治疗靶点（点击阅读）。

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目前TNBC的标准治疗策略是使用化疗药物，如紫杉醇。与其他乳腺癌亚型相比， TNBC患者PD-L1表达更高，肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)更多。因此，随着免疫检查点抑制剂(ICI)治疗各种恶性肿瘤的成功， PD-L1靶向策略已被研究用于TNBC患者。然而，即使在V阳性肿瘤患者中，单药治疗的疗效也不到25% 。此外，虽然化疗药物nab-紫杉醇已被用于联合抗PD-L1抗体atezolizumab来增强TNBC治疗的疗效，但在IMpassion130临床试验中，联合治疗仅使患者的无进展生存期(PFS)有一定的改善，而总生存期(OS)的改善无统计学意义。另一项结合紫杉醇和atezolizumab的3期IMpassion130试验更令人失望，因为它未能在PD-L1阳性TNBC人群的PFS主要终点显示获益，强调需要更好地理解抗PD-1/PD-L1抗体联合紫杉醇化疗的耐药机制。
肿瘤细胞表达的PD-L1蛋白与T细胞上的PD-1结合，逃避抗肿瘤免疫。针对PD-L1的调控机制可能提供多种克服免疫抑制的策略，包括PD-L1的转录、翻译或翻译后下调。有趣的是，除了调节蛋白质水平外，细胞内PD-L1重新分布到细胞表面已被发现与减少T细胞介导的杀伤有关。这些结果要求进一步研究PD-L1的亚细胞重分布模式和潜在机制，以开发有效的免疫治疗。