细胞|JITC：香港中文大学于君团队发现胃癌免疫治疗新靶点基因|组织|生存率|患者|肿瘤

胃癌的发病率和死亡率在全球范围内均位居前列，我国是胃癌大国，占全球胃癌新发病例的43.9%及死亡病例的48.6%[1] 。在过去的几十年里，胃癌的治疗取得了长足的进步，但是死亡率仍然很高。因此探索胃癌发生的分子机制，寻找有效的治疗靶点是改善预后的关键。
N6-腺苷酸甲基化（m6A）是常见的RNA转录后修饰，主要用于维持mRNA的稳定性。发生m6A修饰的mRNA想要行使特定的生物学功能，需要甲基化阅读蛋白。
含YTH结构域的家族蛋白1（YTHDF1）是一种重要的m6A阅读蛋白。最近的研究表明， YTHDF1可以通过卷曲蛋白7（FZD7）和泛素特异性肽酶14（USP14）促进胃癌的发生[2] 。那么， YTHDF1在胃肿瘤微环境中的起着怎样的作用呢？
近日，来自香港中文大学的于君教授及其团队在《癌症免疫治疗杂志》上发表重要研究成果，他们发现，YTHDF1在胃癌中过表达，并通过诱导肿瘤细胞增殖和抑制树突状细胞介导的抗肿瘤免疫反应来促进胃癌的进展。此外， YTHDF1缺失可促进肿瘤细胞中干扰素受体1(IFNGR1)和JAK-STAT1信号通路的过表达，进而增加抗肿瘤免疫的敏感性。未来， YTHDF1有望成为胃癌免疫治疗的新靶点[3] 。

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接下来我们一起看看这项研究是如何开展的。
首先，研究人员收集了2015年到2018年在威尔士亲王医院确诊的胃癌患者组织样本101例组成队列1 ，用于检测YTHDF1 mRNA的表达情况，同时收集1998年到2006年确诊的胃癌患者组织样本278例组成队列2 ，用于检测YTHDF1蛋白表达水平。
随后，研究团队还从TCGA数据库中选取了胃癌患者的肿瘤组织样本和癌旁正常组织样本（其中未配对组：癌旁正常组织32例，肿瘤组织375例；配对组：同一患者的肿瘤组织和癌旁正常组织各27例），目的是为了分析胃癌患者的肿瘤组织和癌旁正常组织中m6A相关基因的表达情况。
结果显示，无论是在配对组还是在未配对组的肿瘤组织中，均观察到YTHDF1表达上调现象。同时，研究人员也在威尔士亲王医院收集的队列1和队列2的胃癌患者组织样本中观察到YTHDF1 mRNA水平和YTHDF1蛋白水平在胃癌患者的肿瘤组织中均出现过表达。
那么， YTHDF1的表达情况与胃癌患者的预后是否相关呢？
在队列1中， K-M曲线显示，YTHDF1 高mRNA表达与胃癌患者的低生存率显著相关（P=0.0164），多变量Cox回归分析中，YTHDF1 高mRNA表达是胃癌患者的独立不良预后因素（P=0.002）。在队列2中观察到， YTHDF1蛋白过表达与胃癌患者的低生存率相关（P=0.039）。

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YTHDF1在胃癌中过度表达，其表达与胃癌患者的低生存率相关。
A：YTHDF1 mRNA水平表达情况及其与胃癌患者生存率的关系；B：TCGA队列中YTHDF1 mRNA水平的表达情况；C：YTHDF1蛋白表达情况与胃癌患者生存率的关系。
为了进一步探索YTHDF1在胃癌中的生物功能，研究人员检测了12种人胃癌细胞株中YTHDF1蛋白的表达情况，发现YTHDF1蛋白在三种人胃癌细胞系AGS、BGC823、MKN74中表达相对较高。于是研究人员打算选取这三个细胞系进行YTHDF1基因敲降，结果发现， YTHDF1的敲降显著抑制了AGS、BGC823、MKN74细胞的增殖。同时，研究人员对小鼠胃癌细胞系YTN16进行了YTHDF1基因敲除，结果也观察到类似的现象。随后的功能试验显示，YTHDF1敲降/敲除后可显著抑制人和小鼠胃癌细胞的增殖和集落形成能力。