Nature 生酮饮食可以预防癌症!最新研究揭示机理( 二 )

接下来，研究人员研究了酮体β-羟基丁酸(BHB)介导的肿瘤抑制机制。他们对BHB处理过的类器官进行了RNA测序（RNA-seq），发现BHB诱导了全局基因表达的显著变化（图3a）。其中一种抑制肿瘤发生的转录因子Hopx（表达集中于结肠隐窝基部，肠道干细胞分裂缓慢的标志物）的表达水平显著上升。
通过将来自Hopx缺陷小鼠和野生型同窝仔鼠的干细胞培养的类器官模型暴露于BHB下发现， BHB减少了野生型类器官的生长（图3c ， d) ，而Hopx缺陷类器官对BHB处理具有抗性（图3e ， f）。因此， BHB在野生型类器官中减少了上皮增殖，但在没有Hopx的情况下不受影响。 Hopx在类器官中的过表达足以减少野生型和肿瘤类器官的生长（图3g-j）。接受KD的小鼠在结肠组织中Hopx水平升高（图3k），在诱导结肠肿瘤后进一步加重（图3l）。这种效应是结肠独有的。而在Hopx缺陷小鼠和KD上的野生型同窝小鼠中诱导了CRC后，虽然野生型组在KD喂养后肿瘤生长明显减少，但该饮食对缺乏Hopx的小鼠无效（图3m、n）。综上， KD和BHB的肿瘤抑制作用需要Hopx的表达。

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【Nature 生酮饮食可以预防癌症!最新研究揭示机理】图3.a ， BHB处理和对照类器官中差异表达基因的热图。 b ， BHB处理的类器官中Hopx的表达。 c-f ，用BHB处理的野生型（c ， d）和Hopx缺陷型（e ， f）类器官的代表性图像（c ， e）和量化（d ， f）。 g–j ，代表图像（g ， i）和量化（h ， j）野生型（g ， h）和APKS（i,j)过表达Hopx的类器官。 k ， l ，在稳态条件下(k)和肿瘤诱导后(l)喂食KD的小鼠中Hopx的结肠转录水平。 m ， n ，基于结肠镜检查的肿瘤定量(m)和KD喂养的Hopx缺陷小鼠和对照的组织学肿瘤计数(n) 。
文章同时讨论了BHB-HOPX途径是否同样有效地抑制人肠上皮增殖（图4a）。事实上， BHB减少了健康供体（图4b ， c）和CRC患者中类器官的生长，表明肿瘤类器官对BHB介导的抑制作用。与在小鼠中的发现相似， BHB治疗导致人类类器官中Hopx表达升高（图4d）。

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