Nature 生酮饮食可以预防癌症!最新研究揭示机理( 二 )


接下来 , 研究人员研究了酮体β-羟基丁酸(BHB)介导的肿瘤抑制机制 。 他们对BHB处理过的类器官进行了RNA测序(RNA-seq) , 发现BHB诱导了全局基因表达的显著变化(图3a) 。 其中一种抑制肿瘤发生的转录因子Hopx(表达集中于结肠隐窝基部 , 肠道干细胞分裂缓慢的标志物)的表达水平显著上升 。
通过将来自Hopx缺陷小鼠和野生型同窝仔鼠的干细胞培养的类器官模型暴露于BHB下发现 , BHB减少了野生型类器官的生长(图3c , d) , 而Hopx缺陷类器官对BHB处理具有抗性(图3e , f) 。 因此 , BHB在野生型类器官中减少了上皮增殖 , 但在没有Hopx的情况下不受影响 。 Hopx在类器官中的过表达足以减少野生型和肿瘤类器官的生长(图3g-j) 。 接受KD的小鼠在结肠组织中Hopx水平升高(图3k) , 在诱导结肠肿瘤后进一步加重(图3l) 。 这种效应是结肠独有的 。 而在Hopx缺陷小鼠和KD上的野生型同窝小鼠中诱导了CRC后 , 虽然野生型组在KD喂养后肿瘤生长明显减少 , 但该饮食对缺乏Hopx的小鼠无效(图3m、n) 。 综上 , KD和BHB的肿瘤抑制作用需要Hopx的表达 。
Nature 生酮饮食可以预防癌症!最新研究揭示机理
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Nature 生酮饮食可以预防癌症!最新研究揭示机理】图3.a , BHB处理和对照类器官中差异表达基因的热图 。 b , BHB处理的类器官中Hopx的表达 。 c-f , 用BHB处理的野生型(c , d)和Hopx缺陷型(e , f)类器官的代表性图像(c , e)和量化(d , f) 。 g–j , 代表图像(g , i)和量化(h , j)野生型(g , h)和APKS(i,j)过表达Hopx的类器官 。 k , l , 在稳态条件下(k)和肿瘤诱导后(l)喂食KD的小鼠中Hopx的结肠转录水平 。 m , n , 基于结肠镜检查的肿瘤定量(m)和KD喂养的Hopx缺陷小鼠和对照的组织学肿瘤计数(n) 。
文章同时讨论了BHB-HOPX途径是否同样有效地抑制人肠上皮增殖(图4a) 。 事实上 , BHB减少了健康供体(图4b , c)和CRC患者中类器官的生长 , 表明肿瘤类器官对BHB介导的抑制作用 。 与在小鼠中的发现相似 , BHB治疗导致人类类器官中Hopx表达升高(图4d) 。
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