Nature 生酮饮食可以预防癌症!最新研究揭示机理

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结直肠癌(CRC)是最常见的癌症之一，其发病率与特定的饮食模式有关。例如，西方饮食会增强肠道祖细胞的致瘤性并抑制抗肿瘤免疫。同样，高糖饮食和高血糖易患CRC 。此外，过量摄入动物蛋白，尤其是红肉，也会增加患CRC的风险。
生酮饮食（KD）是一种高脂肪、低碳水化合物，蛋白质和其他营养元素合适配比的饮食方案，起初是一种疗效确切的用于治疗儿童难治性癫痫的非药物疗法。
近日，来自美国宾夕法尼亚大学的科学家们在Nature发文报道称生酮饮食表现出强烈的肿瘤抑制作用。酮体β-羟基丁酸(BHB)概括了生酮饮食的这些特性，能够减少了结肠隐窝细胞的增殖并有效地抑制了肠道肿瘤的生长。

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研究者设计了具有确定的常量营养素来源、恒定蛋白质含量和不同脂肪与碳水化合物比率的小鼠饮食（图1a、b），并通过注射偶氮甲烷（AOM）和三个周期的葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导结直肠癌（图1a），从而确定影响肠道肿瘤生长的饮食干预。
结果显示随着脂肪与碳水化合物的比例增加，肿瘤数量和大小受到抑制（图1c）。不仅如此，生酮饮食（KD）也能抑制Cdx2CreERTApcfl/flCRC模型小鼠及已发生CRC小鼠的肿瘤进展，从KD饲喂恢复到正常饮食会导致CRC复发。这些结果表明， KD不仅能够预防小鼠CRC的发生，也能起到抑制CRC进展的效果。

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图1.a ， AOM/DSS处理小鼠的饮食暴露示意图。 b,膳食的常量营养素组成。 c ，喂食六种不同饮食的AOM/DSS治疗小鼠的肿瘤评分。 d ， Cdx2CreERTApcfl/fl小鼠的饮食暴露示意图。 e ，喂食KD或对照饮食的Cdx2CreERTApcfl/fl小鼠的肿瘤评分。 f-k ，膳食暴露示意图(f,i)和基于结肠镜检查的肿瘤量化(g,h,j,k)在治疗模型(f-h)和停止模型(i-k)中经AOM/DSS处理的KD喂养小鼠。
接下来，研究人员探索了KD对结肠肿瘤发展的影响的机制。
实验首先排除了热量摄入的差异。在AOM/DSS模型中，癌症进展是由免疫细胞驱动的，然而适应性免疫细胞在功能上并不是饮食保护作用所必需的。同时， NLRP3炎性体也被证明和肿瘤发展机制无关。另外，他们使用了一个概括了肠上皮的干细胞衍生生长的类器官系统来研究KD对肠干细胞(ISC)的影响，表明饮食抑制了隐窝细胞的增殖。
生酮饮食（KD）能够刺激肝脏产生酮体乙酰乙酸(AcAc)和酮体β-羟基丁酸(BHB) ，这是人体对饥饿的生理反应。为了确定KD对上皮生长的抑制作用是否由酮体介导，实验监测了在AcAc或BHB存在下培养的肠类器官（图2a）。尽管在AcAc存在下类器官的生长没有变化（图2b ， c），但BHB以浓度依赖性方式减少了类器官的大小（图2d ， e）。 BHB的这种作用也在肿瘤类器官中观察到（图2f ， g）。除了诱导肝脏生酮外， KD通过降低全身葡萄糖水平和增强胰岛素敏感性赋予健康益处。
为了确定BHB补充和葡萄糖限制的相对贡献，我们使用不同的葡萄糖浓度用BHB处理类器官。结果表明葡萄糖限制和BHB补充可能通过不同的机制起作用。

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图2.a ，用AcAc或BHB培养的类器官生长示意图。 b、c、暴露于AcAc或BHB的类器官的代表性图像(b)和量化(c) 。 d–g,代表图像(d,f)和量化(e,g)野生型(d,e)和AKS类器官(f,g)与BHB一起培养。 h ， AOM/DSS处理的小鼠中BHB的血清浓度，这些小鼠食用具有指定脂肪含量的饮食。 i–k,血清BHB(i)、基于结肠镜检查的肿瘤定量(j)和KD喂养或BHB治疗的Cdx2CreERTApcfl/fl小鼠的组织学肿瘤计数(k) 。