他汀立新功！Nature：长期吃他汀，还可预防这2种常见癌症！胰腺癌|肿瘤|胰腺

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5月30日发表在在权威学术期刊自然通讯杂志上的一项名为《Statin prevents cancer development in chronic inflammation by blocking interleukin 33 expression》（他汀类药物通过阻断白介素33表达抑制慢性炎症预防癌症）新研究中，研究者对他汀类药物在预防慢性炎症相关癌症发展中的作用进行了研究。
【他汀立新功！Nature：长期吃他汀，还可预防这2种常见癌症！】慢性炎症导致的各类癌症，例如皮肤癌、胰腺癌、肝癌等约占全球癌症的 20% ，并强调了需要改进癌症预防策略的迫切性。白介素33（IL-33）作为一种上皮细胞来源的警报素细胞因子，通过触发辅助性 T 细胞 2 (Th2) 和 2 型固有淋巴细胞 (ILC2) 的激活，在过敏性炎症中促进 2 型免疫反应。

IL-33 在多种癌症类型中具有不同的作用。在某些癌症模型中，如多发性骨髓瘤和结直肠癌， IL-33 具有抗肿瘤功能。然而，在其他多种癌症中，包括胶质瘤、胃癌和结直肠癌， IL-33 显示出促进肿瘤的作用。 IL-33 在肿瘤微环境中激活 2 型免疫反应，并促进胰腺癌的发展。此外，作为核蛋白， IL-33 通过调节 SMAD 信号和 GATA3 独立于其细胞因子功能发挥促肿瘤作用。

因此， IL-33 对癌症的不同效应可能取决于其在组织中的定位，包括上皮细胞、成纤维细胞与免疫细胞。由于 IL-33 在慢性炎症期间由皮肤和胰腺的上皮细胞表达，研究结果表明，他汀类药物对于癌症的抑制作用可能与其阻断 IL-33 在癌症起始上皮细胞中的核和细胞因子功能有关。他汀类药物也可能阻断在免疫缺陷环境中 IL-33 的促肿瘤功能，这需要在未来的研究中进行检验。
研究者通过包括细胞系、动物模型、人体组织样本和流行病学数据对IL33对于癌症的影响进行了研究。基于细胞的实验表明，环境毒素（如暴露于过敏原和化学刺激物）激活了两条相连的信号通路，称为TLR3/4和TBK1-IRF3通路，这种激活导致白细胞介素-33 （IL-33）蛋白的产生，从而刺激皮肤和胰腺的炎症，最终会导致癌症的发展。
当他们筛选美国FDA批准的药物库时，研究人员发现他汀类药物匹伐他汀通过阻断TBK1-IRF3信号通路的激活来有效抑制IL-33的表达。在小鼠中，匹伐他汀抑制了皮肤和胰腺中环境诱导的炎症，并防止了炎症相关胰腺癌的发展。
在人类胰腺组织样本中，与正常胰腺组织相比， IL-33在慢性胰腺炎（炎症）和胰腺癌患者的样本中过表达。此外，在对北美和欧洲超过 2 亿人的电子健康记录数据的分析中，使用匹伐他汀的患者，患慢性胰腺炎和胰腺癌的风险出现了显著的降低。
该研究揭示了他汀类药物作为一类安全的化学预防剂在抑制慢性炎症及其癌症后遗症方面的前所未有的作用。

他汀类药物通常用于长期控制高脂血症，有大量的具有高脂血症及心血管疾病的成年人都在长期服用他汀类药物。他汀类药物在多年的治疗中耐受性良好且副作用最小，这标志着它们作为有效的癌症预防剂的高潜力。与正在开发的 TBK1 抑制剂相比，他汀类药物具有更高的成本效益比，多年的临床实践证明，他汀类药物可以安全地长期服用，这是理想的癌症预防药物的基本要求。
此外，该发现强调了他汀类药物作为局部治疗策略在皮肤癌症倾向性慢性炎症中的创新治疗策略。同样，他汀类药物可能为胰腺癌预防提供了突破。胰腺癌是一种隐匿的癌症类型，因其高度免疫抑制性肿瘤微环境和密集的间质基质而对当前治疗（包括免疫疗法）无反应。
研究者的发现强烈表明他汀类药物的使用可以阻止癌症倾向性慢性炎症的发展和免疫抑制性肿瘤微环境的形成，特别是对于高风险的患者来说，这一点尤为重要。临床数据已经表明，他汀类药物的使用与胰腺癌患者的生存率增加有关。此外，在一项大型人群研究中，证明了匹伐他汀与依泽替米贝相比显著降低了胰腺癌发展的风险。最后，他汀类药物在阻断 TBK1-IRF3-IL33 轴方面的有益作用也可能扩展到其他依赖 IL-33 的慢性炎症状况，包括慢性阻塞性肺病 (COPD)、特应性皮炎和哮喘等。
参考文献：

Park J.H. Mortaja M. Son H.G. et al. Statin prevents cancer development in chronic inflammation by blocking interleukin 33 expression. Nat Commun 15 4099 (2024).