马军教授独家解读：单臂试验研究闯关FDA被拒，在国内还能过审么？

作者：融媒体采访人员王丽娜见习采访人员管颜青
近年来， “闯关FDA”已成为不少国内创新药企的目标。在以往FDA加速审批（AcceleratedApproval）政策中，单臂试验加速了抗肿瘤药物临床试验的进程，是新药获批的重要途径。但今年4月， FDA肿瘤药物咨询委员会（ODAC）却以“16票同意， 0票反对， 1票弃权”谢绝了基于单臂试验的治疗血液恶性肿瘤药物PI3K抑制剂，并建议此类药物需用随机对照数据来支持。这一“史无前例”结论，与此前FDA宽松的态度截然相反，为基于单臂试验获审批的创新药物亮起了红灯。
为何FDA此次的态度发生反转？是否基于单臂试验的新药都不能上市了？日前， FDA肿瘤学卓越中心主任RichardPazdur在美国临床肿瘤学会年会（ASCO）上对相关问题进行了回应，他表示FDA并非反对单臂试验，在那些不能进行随机试验的研究中单臂试验很有必要，但现在过度依赖了。 PI3K抑制剂没有在血液肿瘤领域获批的主要原因是无法很好评估总生存期和安全性。

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对此，哈尔滨血液病肿瘤研究所马军教授对医师报采访人员表示，不仅仅是FDA ，国家药品监督管理局药品审批中心（CDE）对于单臂试验的态度也较为谨慎。如何在提高新药研发效率的同时，精准定位新药的获益风险，最大限度给患者带来生命质量的提升，是新药研发追求的目标，仍需要走过漫长的道路。
RichardPazdur：缺乏随机对照，单臂试验具有局限性【马军教授独家解读：单臂试验研究闯关FDA被拒，在国内还能过审么？】FDA加速批准政策于1992年为应对HIV/AIDS危机而制定，如今已被FDA在多个疾病领域用于加快药物的批准上市。该途径允许FDA根据预测临床受益的早期替代终点的数据（如基于单臂试验数据）来加速批准新药申请。 FDA要求申办人在新药批准上市后，进一步开展相关研究，尤其是开展随机对照的临床试验，提交更多的安全和有效性数据，用于支持获得批准的结论，否则，将要求该产品撤市。
与常规临床试验不同的是，单臂试验无需为试验组设计对照试验。对于多数申请FDA加速审批的药企来说，常见的做法是进行单臂Ⅱ期临床研究，选择客观缓解率、主要病理缓解、无进展生存时间等短时间可以得到结果的替代终点作为主要研究终点，并将历史数据、或者同期回顾性研究结果作为对标数据，以此论证试验药物的有效性，从而缩短获得FDA批准药物所需的时间。
针对ODAC会议拒绝PI3K抑制剂事件， RichardPazdur表示， FDA并非反对单臂试验。单臂试验在那些不能进行随机试验的疾病中很有必要，但现在过度依赖了。药物获批必须满足开放、随机、多中心的临床试验，有总生存期等数据，并且药物具有安全性和临床优效性获益。 FDA之所以拒绝了PI3K抑制剂的申请，主要因为这些药物仅有缓解率、无进展生存时间，并未显示出总生存期的获益。这背后，是FDA对单臂试验缺乏随机对照局限性的思考。
RichardPazdur表示， “在有非常高的反应率的情况下，我们相信这些反应率将转化为临床效益。因此，在一些因为患者人数少而不能进行随机试验的领域，我们完全批准基于单臂试验的药物申请。但我们看到一些药物的反应率并不好，反应率不是替代终点，甚至与PI3K抑制剂证明的最终总生存率都没有很好的相关性。我们看到有药企专注于试图获得最高的反应率，以至于忽视了药物不良事件，导致剂量高到不可接受的水平。而当随机研究随后完成时，我们看到实际上总生存期、潜在生存率和总生存率都下降了。 ”