Adagrasib（MRTX849）治疗KRAS G12C突变肺癌脑转移疗效显著！

2023年7月5日，《OncLive》医学在线期刊公布了KRAS G12C抑制剂Adagrasib（商品名：Krazati）在KRAS G12C突变、未治疗的中枢神经系统（CNS）转移的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的疗效数据。
此前， 2022年12月13日，美FDA加速批准了Adagrasib上市，用于治疗携带KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者，这些患者先前至少接受过一种全身性疗法。
同月，美FDA授予Adagrasib突破性疗法认定（BTD），联合EGFR抑制剂西妥昔单抗用于治疗肿瘤带有KRAS G12C突变的晚期结直肠癌（CRC）患者。这些患者曾接受过化疗与靶向VEGF抗体疗法并发生疾病进展。
Adagrasib是一款具有高度特异性的强力口服KRAS G12C抑制剂，不可逆且选择性地结合至KRAS G12C并将其锁定在非活性状态，具有较长的半衰期，以实现持久和连续的KRAS抑制作用，并导致深而持久的抗肿瘤活性。此外， Adagrasib能够穿过血脑屏障，有助于最大限度地发挥药物效力。研究结果显示， Adagrasib在非小细胞肺癌、结直肠癌、胰腺癌和其他KRAS G12C突变的实体瘤中显示出单药疗效。

商品名：Krazati
通用名：Adagrasib
代号：MRTX849
靶点：KRAS G12C
厂家：Mirati Therapeutics/再鼎医药
美国首次获批时间：2022年12月
中国首次获批时间：未获批
规格：200mg*120片、200mg*180片
获批适应症：KRAS G12C突变非小细胞肺癌
推荐剂量：每次600mg ，口服，每天两次，随餐或不随餐均可，直到疾病进展或出现不可接受的毒性反应。
储存条件：常温20℃-25℃
临床数据
KRYSTAL-1是一项正在进行的开放标签、非随机试验，评估Adagrasib作为单一疗法和联合疗法的一部分，用于治疗晚期KRAS G12C突变实体瘤患者。试验的主要终点是安全性、药代动力学和客观缓解率（ORR）；次要终点包括确定最大耐受剂量和确定剂量限制性毒性。同时评估总生存期（OS）和估计1年OS率。
在已发表的队列中，患者为KRAS G12C突变、未治疗的中枢神经系统转移的非小细胞肺癌。入组患者的中位年龄为66岁；大多数患者（52%）为女性；曾接受检查点抑制剂（80%）和/或铂类药物（68%）作为先前方案的一部分。就先前的治疗线而言，中位数为1；患者接受0次（16%）、1次（60%）、2次（12%）或至少3次（12%）治疗。
KRYSTAL-1试验的Ib期队列研究结果数据显示，截至2022年8月1日，在19例接受Adagrasib治疗的可评估疗效的患者中，颅内客观缓解率（iORR）为42%（95% ，置信区间：20.3%~66.5%），包括3例完全颅内缓解和5例部分颅内缓解。此外，颅内疾病控制率（DCR）为90% ，中位缓解时间为2.1个月。
其他数据显示，在中位随访时间为13.7个月时，中位颅内无进展生存期（PFS）为5.4个月（95% ，置信区间：2.7~NE），中位总生存期（OS）为11.4个月（95% ，置信区间：5.5~14.9）。中位反应持续时间（DOR）为12.7个月，有2例患者仍有反应，治疗持续时间超过10个月。
不良反应
在安全人群（n=25）中，所有患者都经历了任何级别的治疗相关不良反应（TRAE）；其中40%的患者严重程度为3级， 1例患者有4级中性粒细胞减少症，无5级事件报道。最常见的治疗相关不良反应包括：恶心（88%）、腹泻（76%）、呕吐（60%）、谷丙转氨酶升高（40%）和天冬氨酸转移酶升高（40%）。这些事件在2级严重程度中发生率分别为32%、8%、8%、12%和12% ，在3级严重程度中发生率分别为12%、0%、16%、8%和4% 。
32%的患者报告因TRAEs导致剂量减少， 56%的患者出现剂量中断， 2例患者停止治疗。患者因3级急性胰腺炎和2级疲劳而停止治疗。