相互作用|药物基于“肠-脑”通路的研究进展肠道|功能|影响|通路|神经|行为

肠道菌群是由诸多共生及致病微生物组成的复杂而动态的群落，并与宿主紧密合作。近年来，越来越多的证据支持“肠-脑”轴理论，肠道菌群与神经精神疾病之间的联系逐步被发现。由于神经精神疾病治疗药物大多经口服后进入肠道，使得其与肠道菌群可能产生更广泛的相互作用。多项研究表明该类药物可改变肠道菌群的组成和功能，同时肠道菌群也会参与药物的代谢，进而对脑功能产生有益或有害的影响。因此，肠道菌群在药物代谢中的作用越来越受到关注。

文章图片
人体胃肠道中存在大约一百万亿个细菌, 它们大多属于厚壁菌门、拟杆菌门、放线菌门和变形菌门, 统称为肠道菌群[1] 。肠道菌群与人体相互共存, 并对机体的生理调节产生显著影响, 尤其是在参与脑部的正常发育和功能调节等方面发挥了独特的作用[2] 。肠道菌群与脑之间的相互交流方式已有诸多报道[3-6]: 一方面, 来自生理和心理的压力因素可能会影响肠道菌群的组成和代谢活性; 另一方面, 肠道菌群也能通过神经与体液机制影响大脑功能[7] 。
这样, 以大脑为代表的中枢神经系统、肠神经系统和消化系统组成的信号通路, 可能由肠道微生物来调节, 以完成宿主的大脑、行为乃至应激反应等[8, 9]而形成“肠-脑”轴概念[10] 。目前, “肠-脑”轴代谢通路已从最初的假说逐步被科学实验证实, 并对神经精神疾病产生重要的影响。
肠道菌群与中枢之间联系主要是通过自主神经系统传导, 这或许是“肠-脑”轴的内在机制之一。自主神经系统(autonomic nervous system, ANS) 作为一种神经的中继网络系统, 分布于中枢神经系统和末梢神经系统内, 包括交感神经系统和副交感神经系统, 可自主控制呼吸、心跳和消化等身体功能。 ANS与下丘脑-垂体-肾上腺轴结合, 在大脑和肠道之间形成广泛而复杂的整合通讯网络, 自发建立和调节了宿主的生理稳态[11] 。 ANS与神经元和神经内分泌信号传导相结合, 可诱导中枢神经系统调控的肠道变化[12] 。此外, 肠道蠕动和肠道通透, 肠上皮黏液和管腔渗透性的维持, 胆汁分泌以及黏膜的免疫反应等胃肠道的关键功能均由ANS所控制。

文章图片
作为“肠-脑”轴的重要调控方式之一, ANS的活动可能导致肠神经系统(enteric nervous system, ENS) 与肠道菌群直接或间接的相互作用。交感神经系统和副交感神经系统会影响ENS的神经回路, 包括抗性淀粉、膳食纤维等营养物质的递送速度改变, 从而影响益生元和益生菌向小肠以及结肠分布[13] 。
肠道菌群还能通过代谢物相互交流, 并与肠道ANS之间的突触相互作用, 这与宿主细胞识别方式相似[14] 。肠道菌群来源的神经调节代谢物包括色氨酸前体和代谢物、血清素(又称5-羟色胺, 5-HT)、GABA和儿茶酚胺。多个研究组已经证实[15-19], 肠道菌群代谢物对乙基苯磺酸盐(4-ethylphenylsulfate) 可诱导小鼠产生焦虑样行为。此外, 肠道菌群衍生的代谢物已被证明可调节果蝇的自发活动[20, 21] 。这些发现表明, 在肠道菌群代谢物的刺激下, 肠道自主神经携带的感觉信息可以直接向大脑产生相关信号。这些物质基础正是肠道菌群与中枢之间相互联系的重要关键。
神经精神疾病是一系列因中枢神经系统受损引起的精神障碍性疾病, 其中, 神经发育性疾病(孤独症谱系障碍等)、自闭症、抑郁症、焦虑症、阿尔茨海默病(Alzheimer's disease, AD)、帕金森病(Parkinson's disease, PD)[22, 23]与“肠-脑”轴调控存在着重要的联系, 并且多数神经精神疾病的发作常常与肠道菌群组成改变或结构不稳定密切相关[24] 。大脑、肠道和菌群之间相互作用研究有助于解释这些复杂的相互作用背后的潜在机制。干预肠道菌群或许会成为治疗神经精神疾病的潜在策略之一, 因此, “肠-脑”轴代谢通路介导的药物体内过程研究的前沿技术受到了广泛关注。