1 疾病下的肠道菌群特点

目前, 无论是动物模型和人类本身的研究均表明肠道菌群与各类神经精神疾病的症状表现存在联系。自闭症谱系障碍(autism spectrum disorder, ASD) 是一种严重的神经发育疾病, 其特征是刻板行为、语言发育障碍和社会交往方面的缺陷。自闭症患者常常存在胃肠道症状, 如腹痛、腹泻、便秘等, 并通常伴随肠道菌群改变。 Desbonnet等[25]采用三箱社交测试观察了无菌小鼠的行为活动, 发现无菌小鼠与陌生小鼠的相处时间和已熟悉的小鼠相处时间相同, 而正常小鼠往往花费更多的时间接触陌生小鼠。与此同时, 无菌小鼠在空箱的停留时间更长, 这些异常行为表明完全缺乏肠道菌群的动物在社交行为上存在缺陷, 但恢复无菌小鼠的菌群后, 该类行为障碍可被纠正。自闭症儿童也存在相似的行为障碍, 并且其肠道菌群结构发生了变化, 包括拟杆菌和厚壁菌等水平变化和梭菌属丰度的增加[26], 而脱硫弧菌属也有升高的趋势[27], 而罗伊乳杆菌等益生菌可调节催产素水平并逆转自闭症的相关行为, 暗示了肠道菌群影响行为活动的可能[28] 。
抑郁症是一种常见的危及生命并且高度复发的疾病, 也是世界范围内致残的主要来源。有证据表明, 肠道菌群能显著影响抑郁症的发生与发展[29] 。 Davis等[30]发现瘤胃球菌种的丰度增加与小鼠的快感缺乏等抑郁样行为增加相关。临床上, 抑郁症在影响肠道菌群组成方面起到了关键作用。抑郁症患者的肠道菌群相较于健康对照组也有显著改变, 包括其α多样性的增加、双歧杆菌和乳杆菌数量的明显减少等[31] 。此外最近的一项研究表明, 重度抑郁症患者的肠道菌群与正常受试者也有着较大的变化, 譬如Eggerthella、Holdemania、Gelria、Turicibacter、Paraprevotella以及Anaerofilm等菌属显著增加; 而Prevotella和Dialister菌属显著降低[32] 。当重症抑郁症患者的肠道菌群移植到无菌动物时, 抑郁症的行为和生理特征也会被转移, 这一研究支持了菌群异常和抑郁症之间的联系[33] 。
肠道中致病菌引起的菌群紊乱还与焦虑症息息相关。 Gaykema等[34]发现肠道中空肠弯曲菌的感染可激活c-Fos蛋白(一种神经元激活的标志物) 来加剧焦虑症的相关行为, 但机体的促炎细胞因子水平并未升高。相似的是, 鼠柠檬酸杆菌感染也会介导迷走感觉神经元加剧焦虑, 并且相关炎症因子水平不变[35], 揭示了肠道菌群可能通过“肠-脑”轴中免疫和代谢途径诱发和加剧焦虑症。
此外, 肠道菌群也是AD、PD等神经退行性疾病的重要危险因素。 Pistollato等[36]报道了大肠埃希菌属、沙门菌属、分枝杆菌属和枯草芽孢杆菌等可诱导神经系统产生淀粉样蛋白纤维, 而且大肠埃希菌属的内毒素还可促进β-淀粉样蛋白的形成, 进而诱导AD的发生发展。 Scheperjans等[37]通过16S rRNA测序比较分析了72名PD患者和72名对照受试者, 发现PD患者的普雷沃菌水平显著降低, 并且肠杆菌科的水平与姿势步态异常的严重程度之间呈正相关性。另一方面, Blautia、Coprococcus、Roseburia等产丁酸菌属在PD患者粪便中丰度更高, 而丁酸等短链脂肪酸(short-chain fatty acids, SCFAs) 正是肠道菌群代谢产物, 表明了肠道菌群参与了相关的发病机制。

2 神经精神类药物影响肠道菌结构

由于神经精神疾病具有复杂性, 因此治疗分子靶标的选择较为困难。目前, 最常用的5种中枢神经系统药物(奥氮平、喹硫平、利培酮、舍曲林和文拉法辛) 具有共同的作用机制, 暗示了神经精神疾病的治疗药物可以通过共同的分子靶标或以其他方式改变靶标介导的信号传导途径, 包括多巴胺受体、5-HT受体、毒蕈碱受体、肾上腺素能受体等[38], 而肠道菌群可能影响宿主的神经递质水平。 Asano等[39]发现无菌小鼠的盲肠腔和组织中的去甲肾上腺素水平显著降低, 而盲肠中去甲肾上腺素水平可以通过46种梭状芽孢杆菌等混合菌群在肠道中的重新定殖来恢复, 揭示了微生物会影响宿主管腔中的去甲肾上腺素水平。 William等[40]也观察到无菌小鼠血液和结肠中的5-HT显著减少, 而产芽孢厌氧菌种的肠道再定殖能恢复这一病理状态。 Mudd等[41]分析了雄性仔猪的血清生物标志物, 发现其粪便中的瘤胃球菌属(Ruminococcus) 可独立预测血清中的5-HT水平。肠道菌群还可能影响宿主体内中的γ-氨基丁酸水平, Mitsuharu等[42]报道了无菌小鼠腔内和血清中的γ-氨基丁酸的水平大大降低, 此外, 几种共生菌也能产生γ-氨基丁酸, 包括双歧杆菌属和乳杆菌属[43] 。这些研究均表明肠道菌群与神经递质存在着密切的关联性。

相互作用|药物基于“肠-脑”通路的研究进展( 二 )

1 疾病下的肠道菌群特点

2 神经精神类药物影响肠道菌结构