4 肠道特征菌及代谢物对药物疗效的调节作用

尽管已知的神经精神疾病治疗药物是作用在中枢神经系统的各个靶点, 并能透过血脑屏障更多暴露至脑内, 但是仍不能阐明其药效和作用机制, 而更多研究则关注到了肠道菌群的作用。近期多项研究[83-85]表明肠道菌群失调与AD进展之间存在着密切的联系, 提示了肠道菌群可能参与了AD中小胶质细胞的活化和神经炎症的调控。 Wang等[86]对AD小鼠模型研究后发现, 在AD进展过程中, 肠道菌群组成的改变会导致苯丙氨酸和异亮氨酸的累积显著增加, 从而刺激促炎性1型辅助T细胞(pro-inflammatory T helper 1, Th1) 的分化和增殖; 而脑浸润的外周Th1免疫细胞与M1小胶质细胞激活相关, 促使了AD相关的神经炎症发生。这一结果也由AD引起的轻度认知障碍患者中得到证实, 从这两个独立的病例中均观察到血中苯丙氨酸和异亮氨酸浓度的升高以及Th1细胞的升高。给药后通过改善肠道菌群的失调, 抑制了相关的苯丙氨酸/异亮氨酸蓄积, 从而控制神经炎症并逆转认知障碍。这一研究突出了肠道菌群失调与AD进展中神经炎症之间的潜在联系, 并提出了通过重塑肠道菌群治疗AD的新策略。
肠道菌群还能逆转精神疾病治疗药物对机体的损害。临床研究发现, 氟哌啶醇可引起轴突的损伤, 而肠道菌群可代谢产生丙酸酯等SCFAs, 逆转pCREB-NPY介导的损伤机制, 进而预防轴突病变[87] 。肠道菌群已成为治疗神经精神疾病的重要领域之一。

5 基于“肠-脑”代谢通路的天然药物体内过程的研究

肠道菌群则更多的参与到中药的作用机制研究, 特别是具有潜在神经精神疾病治疗活性的天然药物。作为中国经典的方剂, 逍遥丸(散) 具有疏肝解郁等抗抑郁作用。 Zhu等[88]观察到口服逍遥散21天后通过调节抑郁大鼠肠道菌群的结构而改善了其抑郁症样的行为, 并分别从门属等不同水平改变了肠道菌丰度。其中, 白芍、柴胡、当归、甘草、白术、薄荷等均能产生一定的抗抑郁作用。譬如柴胡可通过增加神经生长因子和脑源性神经营养因子改善抑郁症[89], 并且其关键成分柴胡皂苷A可促进海马中的脑源性神经营养因子(brainderived neurotrophic factor, BDNF)-酪氨酸激酶受体B (tyrosine kinase receptor B, TrkB) 信号通路(BDNF-TrkB) 信号传导, 减轻绝经后CUMS小鼠的抑郁样行为[90] 。当归中的多种活性成分[91], 包括阿魏酸[92]等有机酸类、丁烯基苯酞[93]等苯酞类以及法卡林二醇等多炔类成分[94]均有不同程度的抗抑郁作用。甘草则是通过甘草苷[95]、异甘草苷[96]等成分发挥抗抑郁功效。另外, 白术中的白术内酯Ⅰ、Ⅲ[97]以及薄荷中的左旋薄荷酮[98]也在细胞和动物水平初步展现了其较强的抗抑郁能力。上述研究均表明逍遥丸(散) 的多成分特点决定了其能够通过多靶点、多系统、多层次以调节抑郁症状。
作为逍遥丸(散) 中的主要成分, 白芍具有良好的安全性, 白芍常用于血虚萎黄、月经不调、自汗、盗汗、胁痛、腹痛、四肢挛痛、头痛眩晕。现代药理学表明白芍具有镇痛、抗炎、抗惊厥和免疫调节等多种药理活性[99, 100] 。芍药苷和芍药内酯苷是从白芍中分离得到的单萜苷类化合物。近年来发现芍药苷和芍药内酯苷有良好的抗抑郁活性[101-104] 。尽管芍药苷和芍药内酯苷口服后在体内吸收快, 但是吸收差, 生物利用度低[105, 106] 。肠道菌群则帮助解释了白芍活性成分如何发挥药效。 Zhao等[107]在体内外均鉴定出苯甲酸为芍药内酯苷(白芍的有效成分) 在肠道中的特征代谢产物。苯甲酸可以穿过血脑屏障, 并且作为脑中D-氨基酸氧化酶的抑制剂, 可以改善脑功能并在体内发挥抗抑郁活性; 另一方面, 肠道中的羧酸酯酶是芍药内酯苷发生水解而代谢转化为苯甲酸的关键酶(图 1) 。同样, 其异构体芍药苷作为逍遥丸的重要成分, 也通过相同的肠道菌代谢机制来发挥药效, 但起关键作用的羧酸酯酶亚型有所差异[106] 。此外, 这两项研究揭示了肠道菌群与天然药物在神经精神疾病的发病机制和治疗机制上起着互为因果的作用。

相互作用|药物基于“肠-脑”通路的研究进展( 五 )

4 肠道特征菌及代谢物对药物疗效的调节作用

5 基于“肠-脑”代谢通路的天然药物体内过程的研究