一些成瘾性的药物在发挥药效的同时也改变了肠道菌群结构。氯胺酮是一种非竞争性的N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate, NMDA) 拮抗剂, 作用于NMDA受体中的苯环利定结合位点[66], 因近期发现了快速持久的抗抑郁作用而备受瞩目[67] 。低剂量的氯胺酮显著增加了大鼠乳酸杆菌和Turicibacter属的丰度水平, 并改善了其抑郁样行为[68] 。而在一项脂多糖诱导的抑郁小鼠模型实验中, 氯胺酮显著降低了其强迫游泳试验中所增加的不动时间, 改善了肠道菌α多样性, 并发现肠道菌中放线菌门和肠杆菌属可能是氯胺酮抗抑郁功效的潜在生物标志物[69] 。此外, (R)-氯胺酮比(S)-氯胺酮具有更强的抗抑郁作用。 Yang等[70]发现尽管氯胺酮的两种对映异构体均可改善慢性社会挫败应激小鼠的抑郁样行为并恢复其肠道Butyricimonas等菌属的水平, 但(R)-氯胺酮效用更强。这一结果解释了氯胺酮不同对映体发挥更强抗抑郁作用的部分原因。因此, 神经精神疾病治疗药物的使用与个体肠道菌群的变化密切相关。

3 肠道菌可能引起药物的不良反应

许多精神疾病治疗药物长期服用可通过肠道菌群产生不良反应。奥氮平是一种新的非典型神经安定药, 能与多巴胺受体、5-HT受体和胆碱能受体结合, 并具有拮抗作用。 Morgan等[71]给予小鼠奥氮平后, 小鼠的体重明显增加, 但无菌条件下该效应并不存在; 而重新恢复其肠道菌群后该效应又很快出现, 表明肠道菌群可能是奥氮平诱导的体重增加和相关的代谢综合征的关键因素。抗生素对奥氮平诱导的体重增加效应更是进一步证明了上述结果。一项奥氮平与抗生素联合给药的实验中, 雌性大鼠的体重增加, 子宫脂肪沉积, 血浆游离脂肪酸水平也显著提高[72] 。利培酮用于治疗急性和慢性精神分裂症, 其对体内肠道菌群也有着类似的影响。在2个月内每天给予雌性小鼠利培酮80 μg可表现出明显的体重增加, 这与肠道菌群改变后继发的能量代谢减少有关; 有趣的是, 将上述小鼠的粪便移植到幼鼠体内后, 其总静息代谢率下降了16%, 这种现象可能来源于幼鼠的厌氧代谢受到了抑制[73] 。氟西汀为临床广泛应用的选择性5-HT再摄取抑制剂(SSRI), 可选择性地抑制5-HT转运体, 阻断突触前膜对5-HT的再摄取, 延长和增加5-HT的作用, 从而产生抗抑郁作用。 Lyte等[74]则发现氟西汀能选择性抑制雄性CF-1小鼠肠道中有益的菌群, 如约氏乳酸杆菌和拟杆菌S24-7, 进而产生负面的体重影响。 Fung等[75]观察到肠道中5-HT可与肠道菌群中的一种产孢细菌(Turicibacter sanguinis) 相互作用, 即T. sanguinis可摄取5-HT, 5-HT可降低T. sanguinis的产孢因子及膜转运蛋白的表达。有趣的是, 这些均可被氟西汀所抑制, 同时氟西汀可调节T. sanguinis的基因表达和肠道中的定殖, 从而影响了小鼠的脂质代谢。
怀孕后使用精神活性药物更易对后代产生负面影响。 Liu等[76]发现怀孕后的大鼠使用丙戊酸钠可能影响后代的肠道菌群, 并使后代产生类似自闭症的症状。施用丙戊酸的母体小鼠也会产生相似的结果, 表现为子代的拟杆菌门、厚壁菌门及脱硫弧菌目的丰度改变[77], 这与自闭症儿童肠道菌群的变化相似; 而雄性后代的社交行为更少, 这可能影响了肠道内Alistipes和Erysipelotrichales等多个菌属, 继而改变了肠道内5-HT的水平[78] 。此外, 在孕期和哺乳期时使用氟西汀进行抗抑郁治疗也可能改变肠道菌群的组成和功能。 Anouschka等[79]发现氟西汀改变了大鼠从妊娠期到哺乳期期间粪便中几种关键氨基酸的浓度, 并与普氏杆菌和拟杆菌的相对丰度负相关。而这可能对母体和后代产生不良影响。
此外, 怀孕后使用硝西泮和氯硝西泮可被肠道硝基还原酶介导代谢, 产生相应的7-氨基代谢产物, 从而对胎儿产生致畸作用。 Elmer等[80]给予无菌大鼠放射性标记的氯硝西泮并在其粪便菌群定殖前后对氯硝西泮的硝基还原代谢物产量进行了定量。结果表明, 菌群定殖后, 硝基还原代谢物产量从15%显著增加到77% 。而硝西泮还原为7-氨基硝西泮和7-乙酰氨基硝西泮的代谢过程也是由梭菌属、拟杆菌属和优杆菌属等人体肠道中的厌氧细菌所介导。特别是其中的梭状芽孢杆菌, 具有高度特异性的硝基还原酶活性[81] 。此外, Takeno等[82]采用300 mg·kg-1的硝西泮给予怀孕大鼠口服, 其硝基还原代谢物产量在抗生素的作用下从30%下降到2%, 暗示了抗生素可能降低硝基还原酶的活性。综上, 硝西泮等苯二氮?类衍生物需要经硝基还原酶激活才能产生致畸作用, 而肠道菌群是其发生还原代谢转化的主要场所。

相互作用|药物基于“肠-脑”通路的研究进展( 四 )

3 肠道菌可能引起药物的不良反应